201553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrofuro- és -tieno[2,3-c]piridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201553 B 2 Sorszám X Rt R2 R4 Rí A hidroklorid olvadáspontja °C 9 O H H ch3 H 263 10 0 ch3 H ch3 H 256 11 0 C2H5 H ch3 H 215 12 0 n-C3H7 H ch3 H olaj (bázis) 13 o n-C3H7 H H H 174-175 14 0 n-C4H9 H ch3 H 116-117 15 0 n-C4H9 ch3^ H H H 170-172 16 0 CH-CH2-CH3/ ch3 H H H 198-199 17 0 "CH-CH2-CH3x H ch3 H 129-130 18 o H ch3 ch3 H 260-261 19 0 ch3 ch3 ch3 H 235-236 20 0 ch3 ch3 C2H5 H 184-185 Valamely (I) általános képletű vegyületet önmagában vagy más, a találmány szerinti hatóanyaggal kombinálva, vagy adott esetben más farmakológiailag hatásos hatóanyagokkal, például agyi aktivátorokkal kombinálva alakíthatunk gyógyszerkészítményekké. Megfelelő gyógyszerformák például a tabletta, kapszula, oldat, kanalas orvosság, emulzió vagy diszpergálható por. A tabletta készítésénél a hatóanyagot vagy hatóanyagokat ismert segédanyagokkal, például, inert hígítószerekkel, így kalcium- karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral; a szétesést elősegítő szerekkel, például kukoricakeményítővel vagy alginsavval; kötőanyagokkal, például keményítővel vagy zselatinnal; sikosító anyagokkal, például magnézium-sztearáttal vagy talkummal; és/vagy nyújtott hatást biztosító anyagokkal, például (karboxi-metil)-cellulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy poli(vinil-acetát)-tal keverjük össze. Készíthetünk olyan tablettákat is, amelyek több rétegből állnak. Drazsé készítésénél először a magot állítjuk elő, lényegében ugyanúgy mint a tablettát, majd a szokásos eljárást követve bevonattal látjuk el. A bevonat készítéséhez alkalmazható szerek például a kollidon vagy sellak, gumiarábikum, talkum, titán- dioxid és cukor. Nyújtott hatás elérése végett, vagy hogy elkerüljük összeférhetetlen anyagok keveredését, a drazsémag is több rétegből állhat. Hasonlóképpen, a nyújtott hatást elérhetjük azáltal is, hogy több rétegből álló drazsébevonatot készítünk, amelynek során a tabletta előállításánál már említett segédanyagokat használhatjuk. A találmány szerinti hatóanyagokat, illetve hatóanyag-kombinációt tartalmazó kanalas orvosság készítéséhez a fentieken kívül használhatunk édesítőszereket, például szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavító szereket, például aromaanyagokat, mint amilyen a vanillin vagy narancskivonat. A kanalas orvosságok tartalmazhatnak továbbá szuszpendáló- vagy sűrűsítőszereket, például a (karboxi-metil)-cellulóz nátriumsóját, nedvesítőszereket, példul zsíralkoholokat és az etilén-oxid kondenzációs termékeit, valamint tartósítószereket, például p-hidroxi-benzoátokat. Injekciós oldat készítésénél a szokásos módon járunk el, például tartósítószereket, így p-hidroxi-benzoátokat, vagy stabilizátorként etilén-diamin-tetraecet- 25 sav alkálifémsóit adjuk az oldathoz, majd azt injekciós palackokba vagy ampullákba töltjük. Egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulát úgy készíthetünk, hogy a hatóanyagot inert hordozóval, például tejcu- 30 korral vagy szorbittal keverjük össze, és a keveréket zselatinkapszulákba töltjük. Végbélkúp készítésénél a hatónyagot az e célra szolgáló hordozóanyaggal, például neutrális zsírral vagy polietilénglikollal, illetve ezek származékaival 35 dolgozzuk össze. A találmányt az alábbi példákkal illusztráljuk, anélkül azonban, hogy annak oltalmi körét ezáltal korlátoznánk. 40 1. példa 2.6- Dimetil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin 10 g (49 mmól) 4-hidroxi-2,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3- cjpiridint (előállítását lásd: J. Chem. Soc. Perkin Trans I. 1986: 877. és azt követő olda- 45 lakon; illetve DOS 3 315 157 számú leírás) feloldunk 120 ml ecetsav és 60 ml tömény sósav elegyében, majd hozzáadunk 19,1 g (99 mmól) ón(II)-kloridot. A reakcióelegyet 2,5 órán át 65 °C-on keverjük, majd bepádoljuk, a maradékot vízzel felvesszük, tömény 50 ammónium-hidroxiddal jeges hűtés közben meglúgosítjuk, és többször egymásután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és bepároljuk, a maradékot pedig szilikagélen, eluensként etil-acetát, metanol és ammónnium-hidroxid 10:1:0,5 arányú ele- 55 gyét alkalmazva, kromatografáljuk. Az így kapott tiszta bázist ezután hidrokloriddá alakítjuk és etanolból átkristályosítjuk. A termék a címben megnevezett vegyület hidrokloridja, amelynek tömege 2,6 g (28 %), és amely 256-258 °C-on bomlás közben olvad. 60 2. példa 2.6- Dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin 63,5 g (0,45 mól) 5-metil-2-[(N-metil-amino)-me-til]-tiofén, 47,5 g nátrium-karbonát, 0,5 g kálium-jo- 65 did, 76,3 g (60,5 mól) klór- acetaldehid-dietil-acetál 5
