201553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrofuro- és -tieno[2,3-c]piridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201553 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új tetrahidrofuro-, illetve tetrahidrotieno[2,3-c]piridinek, savaddíciós sóik, és kvatemer származékaik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A képletben Rl jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó a-hidroxi-alkilcsoport; R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, valamint 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport R4 jelentése hidrogénatom, valamint 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; R5 jelentése hidrogénatom, valamint 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; Rö jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és X jelentése oxigén- vagy kénatom lehet, azzal a megszorítással, hogy szabad bázisok eseténben ha X oxigénatom, Ri, R2, R5 és R6 hidrogénatom, akkor R4 metilcsoporttól eltérő; ha X kénatom, Ri, R2, R4, R5 és Ró legalább egyike hidrogénatomtól eltérő; ha X kénatom, Ri, R2, R5 és Rő hidrogénatom, akkor R4 metilcsoporttól eltérő. Azt találtuk, hogy a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek, valamint savaddíciós sóik vagy kvatemer származékaik kolinerg végkészülék-izgató hatású gyógyszerkészítmények előállítása során azok hatóanyagaiként alkalmazhatók. Jelen leírásban alkilcsoportként - adott esetben más funkciós csoportok alkotórészeiként is - a metil-, etil-, propil-, butilcsoportokat, valamint azok izomerjeit tekintjük. Megkülönböztetett figyelmet érdemelnek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rl jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 és/vagy R5 jelentése hidrogénatom; Ró jelentése hidrogénatom; és R4 egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Előnyös, ha az alkilcsoport - más szubsztituensek részeként is - metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport. A halogénatom meghatározás nyilvánvalóan a fluor-, klór-, bróm- és jódatomok közül valamelyikre vonatkozik. Rendkívüli figyelmet érdemel az (I) általános képletű vegyületeknek az a köre, amelyek képletében X jelentése oxigénatom; és Rí valamint R4 1-4 szénatomos, azonos vagy különböző alkilcsoportot jelent; és kiváltképpen fontosak azok, ahol Rí jelentése metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport; R4 jelentése metilcsoport; és R2, Rs, valamint Ró hidrogénatomot jelent. Kiemelkedőek tehát az alábbi bázisok, illetve a belőlük származtatható, gyógyszerként elviselhető savaddíciós sók és kvatemer vegyületek: 2.6- Dimetil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin 2.6- Dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin 6-Metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin 6-Metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]-piridin 2-Metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin 2-Etil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin 6-Metil-2-propil-4,5,6,7- -tetrahidrofuro[2,3-c]piridin 2-Butil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin 2-Izobutil-6-metil-4,5,6,7- -tetrahidrofuro[2,3-c]piridin 2-Metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin 2.3.6- Trimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin 6-Etil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin 2-Klór-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin 2.6.6- Trimetil-4,5,6,7- -tetrahidrotieno[2,3-c]piridinium-jodid 2.6.6- Trimetil-4,5,6,7- -tetrahidrofuro[2,3-c]piridinium-jodid 2-Acetil-6-metil-4,5,6,7- -tetrahidrotieno[2,3-c]piridin 2-Bróm-6-metil-4,5,6,7- -tetrahidrotieno[2,3-c]piridin 3.6- Dimetil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin 2-Etil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin 2-Acetil-3,6-dimetil-4,5,6,7--tetrahidrofuro[2,3-c]piridin 2-Etil-3,6-dimetil-4,5,6,7- -tetrahidrofuro[2,3-c]piridin 2-Bróm-3,6-dimetil-4,5,6,7- -tetrahidrofuro[2,3-c]piridin 2-Klór-3,6-dimetil-4,5,6,7- -tetrahidrofuro[2,3-c]piridin 2-(Hidroxi-metil)-6-metil-4,5,6,7- -tetrahidrofuro[2,3-c]piridin. A 17 2697 lj. számú magyar szabadalmi leírásban olyan tetrahidrotieno-piridineket ismertetnek, amelyek kizárólag a 6- és 7-helyzetben szubsztituáltak, és amelyek gyulladásgátló, antiaritmiás, továbbá a vérlemezkék aggregációját gátló hatásúak; ezek között azonban konkrétan egy 6-(Ci-4 alkil)- származék sem szerepel. Az új, találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületek muszkarin-agonista tulajdonságúak, és így alkalmasak olyan betegségek kezelésére, amelyek a kolinerg rendszer csökkent működésével vannak összefüggésben. A találmány szerinti (I) általános képletű tercier aminok affinitást mutatnak a központi idegrendszer muszkarin- receptoraihoz, és állatkísérletekben muszkarin-antagonistaként hatnak a központi idegrendszerre. így például 2,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3- cjpiridin- hidrokloridot éber nyulaknak 3 mg/kg orális, vagy 1 mg/kg intravénás dózisban adva, a kolinerg végkészülék-izgatókra jellemző izgalmi reakció figyelhető meg az elektroenkefalogramon. Haloperidollal szemben érzékennyé tett majmoknak adva, a találmány szerinti hatóanyagok, például a 2,6-dimetil-4,5,6,7- tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-hidroklorid 1 mg/kg feletti dózisai fokozzák a haloperidollal kiváltott koordinációs mozgási zavarokat, illetve a küszöbérték alatti dózisokkal együttesen kiváltják azokat. Ezenfelül a találmány szerint a hatóanyagok in vitro vizsgálati körülmények között a muszkarinhoz hasonló receptorkötődést, illetőleg guanozin-trifoszfát hatására a muszkarin-agonistákra jellemző eltolódást mutatnak [N. I. M. Birdsall, E. C. Hulme és J. M. Stockton, (1984), in T. I. R S. Supplement, Proc. Internat. Symposium on Subtypes of Muscarinic Receptors; Ed. Hirschowitz, Hammer, Giacchetti, Keims, Levine; Elsevier, p. 4-8]. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
