201547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-//(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil/-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201547 B 2 16 g (400 mmól) nátrium-hidroxidot tartalmaz) szuszpendálunk, a szuszpenziót 5 órán át visszafolyatással forraljuk, majd a forró oldatot szűrjük, 300 ml vizet, majd ezt követően 3 n sósavat adunk hozzá addig, amíg a pH-értéke 1,0 lesz. A szilárd anyagot leszívatjuk, vízzel alaposan átmossuk, vákuumban szárítjuk. így 22,4 g előállítani kívánt terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 264-266 °C. B) 6,7-Dihidroxi-2,3-kinolin-dikarbonsav 8,64 g (31,17 mmól) 6,7-dimetoxi-2,3-kinolin-dikarbonsavat 125 ml (57 %-os) vizes hidrogén-jodidoldatban szuszpendálva 3 órán át visszafolyatással melegítünk. Ezután az elegyet lehűtjük, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 4,7 g (60,5 %) előállítani kívánt savat kapunk, amelynek olvadáspontja 300 “C felett van. C) 6,7-Dihidroxi-2,3-kinolin-dikarbonsav-anhidrid 4,60 g (18,64 mmól) 6,7-dihidroxi-2,3-kinolin-di-karbonsav 110 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 4,19 g (20,31 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd a kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. Az így kapott termék még tartalmaz 6,7-dihidroxi-2,3-kinolin-dikarbonsavat, így az eljárást 1,0 g diciklohexil-karbodiimid hozzáadásával megismételjük. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük, szűrjük és az etil-acetátot lepároljuk. így 2,38 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 1 mól elvivalens dimetil-formamidot tartalmaz. D) 2-[[[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[l-[[[[3-[[(3- -karboxi-6,7-dihidroxi-2-kinolinií)-karbonil]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinil]-szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-trikáliumsó és 2-[[[l -(2-amino-4-tiazolil)-2-[[ 1 -[[[[3-[[(2-karboxi- 6,7-dihidroxi-3-kinolinil)-karbonil]-amino]-2-oxo- 1- imidazolidinil]-szuIfonilj-amino]-karboniIÍ-2- oxo-3- azetidinil] -amino]-2-oxo-etil idén] -amino] - oxi] -2-metil-propánsav-trikáliumsó 0,47 g (0,75 mmól) 2-[[l-(2-amino-4-tiazolil)-2- [[l-[[[[3-amino- 2-oxo-l-imidazolidinil]-szulfonil]amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]- amino]-2-oxoetilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-dikáliumsót 10 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldathoz 0,26 g (0,86 mmól) 6,7-dimetoxi-2,3-kinolin-dikarbonsav-anhidridet adunk és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben feloldjuk és a pH-értékét 1 n kálium-hidroxidoldattal 6,5-re beállítjuk. A liofilizálás 0,76 g nyersterméket eredményez, amit XAD gyantán oszlopkromatográfiával tisztítunk (mplc körülmények) eluensként vízzel. így 0,12 g 2-[[[l-(2-amino-4-tiazolil)-2- [[1* [[[[3-[[(3-karboxi-6,7-dihidroxi-2-kinolinil)-karbonil]-amino]- 2-oxo-l-imidazolidinil]-szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]- amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav- trikáliumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 240-280 ‘C bomlás közben és 0,21 g keveréket, amely 2-[[[l-(2-amino-4-tiazolil)-2- [[l-[[[[3-[[(3-karboxi-6,7-dihidroxi-2-kinolinil)-karbonil]-amino]- 2-oxo-l-imidazolidinil]szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]- amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsavtrikáliumsóból és 2-[[[l-(2-amino-4-tiazolil)-2-[[l[[[[3-[[(2- karboxi-6,7-dihidroxi-3-kinolinil)-karbonil]-amino]-2-oxo-1 -imidazolidinil]- szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo- etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-trikáliumsóból áll 2:1 arányban. 4. példa [3S(Z)]-2-[[[ 1 -(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[ 1 -[[[[2- -[(6,7-dihidroxi-2-naftalinil)-karbonilj-hidrazino]-szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-amino]2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-dinátriumsó A) 6,7-Dimetoxi-2-naftalin-karbonil-klorid 3.0 g (12,9 mmól) 6,7-dimetoxi-2-naftalin-karbonsavat 20 ml száraz diklór-metánban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 0 °C- on 3,1 g (14,8 mmól) foszfor-pentakloridot adunk. Két óra múlva az oldatot megszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szárítjuk és éter/hexán 1:1 arányú keverékével eldörzsöljük, így 2,47 g előállítani kívánt savkloridot kapunk. B) 6,7-Dimetoxi-2-naftalin-karbonsav-2-(2,2- -dime til-1 -oxo-propi l)-hidrazid 1,3 g (9,8 mmól) terc-butil-karbazát és 2,0 g (19,7 mmól) trietil-amin 70 ml etil-acetáttal készített oldatához szobahőmérsékleten 60 ml etil-acetátban oldott 2,47 g (9,8 mmól) 6,7-dimetoxi-2-naftalin-karbonilkloridot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 10 %-os sósavval, vízzel és sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az etilacetátot vákuumban lepároljuk, így 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. C) 6,7-Dihidroxi-2-naftalin-karbonsav-hidrazid 1,59 g (4,7 mmól) 6,7-dimetoxi-2-naftalin-karbon-sav-2-(2,2- dimetiI-l-oxo-propiI)-hidrazidot 40 ml száraz diklór-metánban feloldunk, és az oldathoz -78 "C-on 3,5 g (14,2 mmól) (0,5 mólos diklór-metános oldatban) bór-tribromidot adunk. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át keverjük. Ezután 30 ml vizet és 115 ml étert adunk hozzá, a kivált csapadékot kiszűrjük, mossuk és vákuumban szárítjuk. így 0,42 g cím szerinti vegyületet kapunk mint hidrogén-bromidsót. A sót vízben feloldjuk és 1 ekvivalens nátrium-hidrogén-karbonát- oldattal kezeljük, a csapadékot kiszűrjük, így 0,22 g cím szerinti vegyületet kapunk. D) 6,7-Dihidroxi-2-naftalin-karbonsav-2-[[[[3- -[[(fenil-metoxi)-karbonil]-amino]-2-oxo-1 -azetidinil]-karbonil]-amino]-szulfonil]-hidrazid 10,9 g (50 mmól) 6,7-dihidroxi-2-naftalin-karbonsav-hidrazidot 150 ml etil-acetátban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 20,0 g (100 mmól) N-metil-N-trimetil-szilil-trifluor-acetamidot adunk és a reakcióelegyet 4,5 órán át 55-60 *C-on melegítjük. A tiszta oldatot szárazra pároljuk és a kristályos maradékot 120 ml etil- acetátban feloldjuk (ez az A oldat). 11.0 g (50 mmól) (S)-3-[[(fenil-metoxi)-karbonil]amino]-2-oxo-l- azetidin 350 ml etil-acetáttal készített 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
