201547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-//(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil/-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201547 B 2 kapott kristályokat leszívatjuk, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kitermelés 10,81 g, az olvadáspontja 117,3 *C. G) 4-Oxo-7,8-bisz(fenil-metoxi)-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav-etil-észter 10,7 g (22,45 mmól) [[[4,5-bisz(fenil-metoxi)-2- piridinil]- amino]-metilén]-malonsav-dietil-észtert 225 *C-on 135 g difenil- éterhez adunk. Az elegyet 30 percig 225 °C-on keverjük, majd a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és 150 ml petrolétert adunk hozzá. A reakciókeveréket éjszakán át hűtőben tartjuk, a kivált kristályokat kiszűrjük, petroléterrel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. A kitermelés 4,77 g, az olvadáspont 175,3 *C. H) 4-Oxo-7,8-bisz-(fenil-metoxi)-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav 6,61 g (15,36 mmól) 4-oxo-7,8-bisz(fenil-metoxi)- 4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3-karbonsav-etil-észter 240 ml víz/tetrahidrofurán 1:1 arányú keverékével készített oldatához 20,3 ml 1 n nátrium- hidroxid-oldatot adtunk. A reakcióelegyet éjszakán át 40 *C-on keverjük, majd 200 ml vizet adunk hozzá és a pH-értékét 3 n sósavval 2-re beállítjuk. Az így kapott csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kitermelés 5,28 g az olvadáspont 207,8 *C. I) 4-Oxo-7,8-bísz(fenil-metoxi)-H-pirido[l ,2-a]-pirimidin-3-karboniI-klorid 1,21 g (3,0 mmól) 4-oxo-7,8-bisz(fenil-metoxi)- 4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav 30 ml diklórmetánnal készített szuszpenziójához 0 ‘C-on 0,69 g (3,3 mmól) foszfor-pentakloridot adunk. A reakcióelegyet 90 percig keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, diklór-metánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. A kitermelés 0,91 g, olvadáspontja 152,4 ”C. J) [l-[[[[3-[[[4-Oxo-7,8-bisz(fenil-metoxi)-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-il]-karbonil]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinil]-szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-fenil-metil-észter 1,05 g (2,0 mmól) [l-[[[(3-amino-2-oxo-l-imidazolidinil)- szulfonil]-amino]-karboniI]-2-oxo-3-azetidinilj-karbamidsav-fenil-metil-észter-trifluor-acetát (1:1) só 20 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához 2,39 g (12,0 mmól) N-metil-N-trimetil- szilil-trifluor-acetamidot adtunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az illó anyagokat vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 20 ml tetrahidrofuránban felvesszük. Ezután 0,8 g (4,0 mmól) N-metil-N-trimetil-szilil-trifluor-acetamidot, majd 0,84 g (2,0 mmól) 4-oxo-7,8-bisz(fenil- metoxi)-4H- pirido[l,2-aJpirimidin-3-karbonil-kloridot adtunk a reakcióelegyhez. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, a csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk és vízzel eldörzsöljük, így 0,3 g terméket kapunk. Az anyalúgot szárazra pároljuk, és a maradékot vízzel eldörzsöljük, így még 1,14 g terméket kapunk. Az összes kitermelés 1,44 g. K) 2-[[[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[l-[[[[3-[[(7,8- -dihidroxi-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin]-3-il-[karbonil]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinil-szulfonil]-amino]-karboniI]-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etidilén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil--metil-észter 1,35 g (1,66 mmól) [l-[[[[3-[[[4-oxo-7,8-bisz(fenil-metoxi)-4H- pirido[l ,2-a)pirimidin-3-il]-karbonil]amino]-2-oxo- 1-imidazilidinil]- szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav- fenil-metilészter 65 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 1,66 g (8,33 mmól) N-metil-N-trimetil-szilil-trifluor- acetamidot adtunk. Húsz perc múlva a reakciókeverékhez 0,45 g palládium/szén katalizátort adtunk és az elegyet 1 órán hidrogenolízisnek vetjük alá. Ezután a katalizátort kiszűrjük és a szűrlethez 0,83 g (1,5 mmól) (Z)-cx-[[2-(difenil-metoxi)-l,l- dimetil-2-oxo-etoxi]-imino]-(2-amino-4-tiazol-il)- ecetsav-1-benzotriazol-észtert adtunk. Az elegyet éjszakán át keverjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 20 ml vízzel eldörzsöljük. Az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. A nyerstermék kitermelés 1,28 g. L) [3S(Z)]-2-[[[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[l-[[[[3- -[[(7,8-dihidroxi-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3- il)-karbonil]-amino]-2-oxo-1 -imidazolidinil]-szulfonil]-amino]-karbonil-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén)-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-dinátriumsó 1,2 g (1,35 mmól) 2-[[[l-(2-amino-4-tiazolil)-2- [[l-[[[[3-[[7,8- dihidroxi-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-il)-karbonil]-amino]-2-oxo- 1-imidazolidinil]szulfoniI]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil-amino] -2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2- metil-propánsav-difenil-metil-észter 1,2 ml anizollal készített szuszpenziójához 0 "C-on 12 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, 100 ml étert adunk hozzá, az így kapott csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szántuk. A sót vízben szuszpendáljuk és a pH-értékét 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 6-ra beállítjuk. A terméket fagyasztva szárítjuk, így 1,31 g nyersterméket kapunk, amit kétszer kromatografálunk (Organogen, mplc körülmények között) eluensként vízzel. A terméket tartalmazófrakciókat fagyasztva szárítjuk, így 93 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 300 ‘C felett van. 7. példa [3S(Z)]2-[[[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[l-[[[[3--[[(6,7-dihidroxi-3-izokinolinil)-karbonil]-amino]-2--oxo-l-imidazolidinil]-szulfonil]-amino]-karbonil]-2--oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-dinátriumsó A) l,2,3,4-Tetrahidro-6,7-dihidroxi-3- -izokinolin-karbonsav 20 g (101,4 mmól) L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-alanin 1200 ml 0,5 n kénsavval készített oldatához 120 ml formaldehidet (37 tömeg %-os vizes oldat) adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a pH-értékét körülbelül 260 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal jeges hűtés közben 4,0-4,2- re beállítjuk. A pH-érték további növekedése a termék bomlását idézi elő. Az elegyet 3 ‘C-on keverjük, e közben az oldat zavarossá válik. A kristályosodás közben az oldat zavarossá válik. A kristályosodás tökéletessé tételére a keveréket éjszakánként át hűli 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
