201546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás omega-alkil-imino-tetrahidro-6H-1,3-tiazin-6-on-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201546 B 2 lettaalapok felhasználásával, amelyek a laktóz, szukróz és a kukoricakeményítő közül kerülnek ki, de a tabletták emellett tartalmaznak kötőanyagokat, így arabgumit, kukoricakeményítőt vagy zselatint, továbbá szétesést elősegítő anyagokat, így burgonyakeményítőt vagy alginsavat, valamint csúsztató anyagokat, így sztearinsavat vagy magnézium-sztearátot. Parenterális beadásra az (I) általános képletnek megfelelő szorongásgátló és vémyomáscsökentő hatóanyagok mennyisége 0,005-10 mg/kg testsúly naponta, előnyösen 0,05-5 mg/kg testsúly naponta. Valamely parenterális beadásra alkalmas készítmény egységadag formájában 0,1-10 mg hatóanyagot tartalmaz és naponta egy vagy több alkalommal adható be a betegnek. Az (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk a betegnek injekció alakjában is, amelyek a hatóanyagot valamely fiziológiailag elfogadható hígítószerben oldva vagy szuszpendálva tartalmazzák gyógyszerészeti vivőanyaggal együtt vagy anélkül. Alkalmas hígítóanyagok vagy vivőanyagok a steril folyadékok, így a víz vagy az olajok felületaktív anyagokkal vagy más gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal együtt. A gyakorlatban különböző olajféleségek alkalmazhatók erre a célra. Ilyenek az ásványolajszármazékok, az állati vagy a növényi zsírok és olajok, vagy a szintetikus eredetű olajok. Ilyenek a földimogyoróolaj, szójaolaj és az alkalmas ásványolajszármazékok. Általában a víz, sóoldat, a vizes dektróz és a megfelelő cukoroldatok, az etanol és a glikolok, így a propilén-glikol vagy a polietilén-glikol az előnyös folyékony vivőanyagok különösen injekciós készítmény számára. A következő példák segítségével részletesen is bemutatjuk az (I) általános képletű vegyületek és az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását. 1. példa 2-[4-((2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin-2-il)-metil. -amino)-butil- imino]-tetrahidro-4,4-dimetil-6H-l,3--tiazin-6-on-oxalát (1) képletű vegyület N-benzil-(2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin-2-il)-metil-amin 4,13 g (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-metilamin, 2,65 g benzaldehid és 25 ml metilén-klorid elegyét 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és utána a metilén-kloridot lepárlással eltávolítjuk. A maradékot 30 ml etanolban oldjuk és az oldatot légköri nyomáson 2,4 g metán-szulfonsav és 0,4 g szénre felvitt 10 %-os palládium jelenlétében hidrogénezzük. Számított mennyiségű hidrogén (510 ml) elfogyasztása után az oldatot szűrjük és az etanolt lepároljuk, a maradékot meglugosítjuk, vizes káliumkarbonát oldattal és a keletkező oldatot éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot bepároljuk szárítás után és így olajos maradékot kapunk, amely az N-benzil(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-metil-amin. Kitermelés 5,9 g. N-benzil-4-i2J-dihidro-l ,4-benzodioxin-2-il)-metil-amino-butiro-nitril 5,9 g N-benzil-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)metil-amin, 32 g 4-klór-butiro-nitril, 2,8 g nátriumkarbonát és 30 ml izobutanol elegyét visszafolyatás közben melegítjük 64 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos frakciót szilikagél oszlopon kromatografáljuk és az eluálást 30:70 arányú etil-acetát/hexáneleggyel végezzük. Ilymódon 5,3 g N-benzil-4-(2,3- dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)- metil-amino-butiro-nitrilt kapunk olaj alakjában. N-(2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin-2-il-metil)-l ,4- -diamino-bután 5,3 g fenti butiro-nitril 50 ml etanollal készített oldatát, amely 3,28 g metán-szulfonsavat tartalmaz, légköri nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük először 0,5 g platina-oxid jelenlétében és utána 0,5 g szénre felvitt 10 %-os palládium alkalmazása mellett. Mintegy 3 mól hidrogén felvétele után a hidrogénezést abbahagyjuk, az oldatot szűrjük, betöményítjük és a maradékot erősen meglúgosítjuk vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A terméket metilén-kloriddal extraháljuk és az oldószert lepároljuk. Ilymódon 2,55 g N-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il- metil)-l,4- diamino-butánt kapunk olaj alakjában. 2-[4-((2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin-2-il)-metil-amino)-butil-amino]-imino]-tetrahidro-4,4-dimetil-6H-1,3-tiazin-6-on-oxalát 0,95 g fenti diamin, 2. példa szerint előállított 0,58 g 2-etoxi- karbonil-l,l-dimetil-etil-izotiocianát és 5 ml metilén-klorid elegyét visszafolyatás közben melegítjük 2 óra hosszat. Eztuán az oldószert lepároljuk és a maradékot éteres oxálsavval kezeljük. A keletkező csapadékot etil-acetátból átkristályosítjuk és így 0,67 g kívánt 2-[4-((2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-metilamino)-butil-imino]-tetrahidro-4,4-dimetil-6H-l,3-tia zin-6-on- oxalátot kapunk. Op. 210 °C. 2. példa 2-[4-(4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil)-butil-imino]-tetrahidro-4,4-dimetil-6H-1,3-tiazin-6-on (2) képletű vegyület 2-etoxi-karbonil-l ,1 -dimetil-etil-izotiocianát 4,1 g széndiszulftd 20 ml metilén-kloriddal készített oldatát keverés közben hozzáadjuk 7,8 g etil-3- amino-3-metil-butirát 5,5 g trietil-amin és 30 ml metilén-klorid elegyével készített oldatához -10 °C-on. Az elegyet 15 percig keverjük szobahőmérsékleten, utána 0 'C-ra hűtjük és 5,85 g etil- kloroformáttal kezeljük. Az elegy hőmérsékletét keverés közben 20 °C-ra engedjük felemelkedni 20 perc alatt és utána 5,5 g trietil- amin 30 ml metilén-kloriddal készített oldatával kezeljük. A keverést további 30 percig folytatjuk. Az elegyet ezt követően 5 %-os NaOH- oldattal, 5 %-os HCl-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és desztilláljuk. Ilymódon 5,2 g 2-etoxi-karbonil-l,1-dimetil-etil-izocianátot gyűjtünk össze 80-85 °C 133,3 Pa. 2-[4-(4-(2-pirlmidinil)-l-piperazinil)-butil-imino]-tetrahidro-4,4-dimetil-6H-I J-tiazin-6-on 1,87 g 2-etoxi-karbonil-l,1-dimetil-etil-izotiocianát, 2,45 g 4- [(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil-amin és 10 ml metilén- klorid elegyét visszafolyatás közben melegítjük 2 óra hosszat. Ezután az oldószert lepároljuk és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Ilymódon 3,1 g kívánt 2-[4-(4-(2-pirimidinil)- 1-piperazinil)-butil-imino]-tetrahidro-4,4-dimetil-6H-1,3-t iazin- 6-ont kapunk. Op. 148 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
