201544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-2-onok, kinolin-2-onok, benzo/b/azepin-2-onok, benzimidazol-2-onok és kinazolin-2-onok 1-hidroxi-2-piperidino-alkil-származékainak és az ezeket a származékokat tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 201544 B 2 tették: Zs. Org. Him. 7. 8. 1715-1721 (1971) és Rév. Latinoam. Quim., 9. 4. 190-192 (1978) - hagyományos alkilezéssel, például nátrium-hidrid és valamilyen alkil-bromid-származék felhasználásával. Magától értetődik, hogy azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében Z -CH2-CH2- csoportot jelent, elő lehet állítani egyébként katalitikus hidrogénezéssel azokból a megfelelő vegyületekből, amelyeknek (I) általános képletében Z -CH=CH-csoportot jelent. Azokat a ketonszármazékokat, amelyeknek (II) általános képletében Z -(CH2)3-csoportot jelent, két lépésben lehet előállítani: az első lépésben 3,4-dihidro-2H-naftalin-l-on-oximot Beckman-féle átrendeződésnek vetünk alá olyan módon, ahogy azt a J. Am. Chem. Soc. 74. kötetének 5153-5155. oldalain 1952- ben ismertették, majd a keletkezett vegyületet a már ismertetett körülmények mellett klór-acetil-kloriddal vagy 2-klór-propanoil- kloriddal reagáltatjuk. Azokat a ketonszármazékokat, amelyeknek (II) általános képletében Z -NH-csoportot, R-2 pedig hidrogénatomot jelent, benzimidazol-2-onból kiindulva lehet előállítani klór-acetil- kloriddal, alumínium-klorid jelenlétében, olyan módon, ahogy a Chemical Abstracts 101. 211 043 h. sz. referátumában ismertették. Azokat a ketonszármazékokat, amelyeknek (II) általános képletében Z -NH-csoportot, R* pedig metilcsoportot jelent, az előző bekezdésben ismertetetthez hasonló módon lehet előállítani; azzal a különbséggel, hogy klór-acetil-klorid helyett 2-klór-propanoil- kloridot alkalmazunk. Azokat a ketonszármazékokat, amelyeknek (II) általános képletében Z -N(CH3)CH2-csoportot jelent, a J. Hét. Chem., 25. 789 (1988) szakirodalmi helyen leírt 3-metil-3,4-dihidro-lH-kinazolin-2-onból kiindulva lehet előállítani klór-acetil-kloriddal vagy 2-klórpropanoil-kloriddal alumínium- klorid jelenlétében, amint azt a következő szakirodalmi helyen ismertették: Chem. Pharm. Bull., 36. 6. 2253 (1988). A (III) általános képletű piperidinszármazékok többségét ismertették már a szakirodalomban:- J. Med. Chem., 17. 9. 1000 (1974) szakirodalmi helyen ismertették azokat a piperidinszármazékokat, amelyeknek (III) általános képletében R3 fenoxicsoportot R4 pedig hidrogénatomot jelent.- a 4 443 462. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették azokat a piperidinszármazékokat, amelyeknek (III) általános képletében R3 naftil-oxi-csoportot, R4 pedig hidrogénatomot jelent;- a 0106317. sz. európai szabadalmi leírásban ismertették azokat a piperidinszármazékokat, amelyeknek (III) általános képletében R3 helyettesített fenil-metil-csoportot, R4 pedig hidrogénatomot jelent;- a 0077427. sz. európai szabadalmi leírásban ismertették azokat a piperidinszármazékokat, amelyeknek (III) általános képletében R3 fenil-metoxicsoportot és R4 hidrogénatomot jelent;- a 4 529 730. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették azokat a piperidinszármazékokat, amelyeknek (III) általános képletében R3 2-naftil-metoxi-csoportot és R4 hidrogénatomot jelent;- a 836 394. sz. belga szabadalmi leírásban ismertették azokat a piperidinszármazékokat, amelyeknek (III) általános képletében R3 bisz(4-fluor-fenil)metil-csoportot és R4 hidrogénatomot képvisel;- a C. A. 87, 84828h helyén ismertették azokat a (III) általános képletű piperidin-származékokat, amelyekben R3 jelentése fenoxi-metil-csoport és R4 jelentése hidrogénatom, míg- a J. Hét. Chem., 18. 4. 811 (1981) szakirodalmi helyen ismertették a spiro(2,3-dihidro-benzofurán- 2:4’-piperidint). Azokat a piperidinszármazékokat, amelyeknek (II) általános képletében R3 piridinil-oxi-csoportot jelent, elő lehet állítani l-(fenil-metil)-piperidin-4-olból kiindulva 2-fluor- piridinnel, nátrium-hidrid jelenlétében. A keletkezett l-(fenil- metil)-4-(piridinil-oxi)-piperidin intermediert ezt követően katalitikusán debenzilezzük. A következő példákkal részletesen ismertetjük néhány vegyületnek a találmányunk szerinti előállítását. A mikroanalízisek eredméyei, valamint az infravörös és az NMR-spektrumok igazolják az előállított vegyületek szerkezetét. A példák címe mellett zárójelben megadott sorszámok megfelelnek a későbbiekben közölt táblázatban szereplő számoknak. 1. példa (±)-5-[2-{4-[(4-fluor-fenil)metil]-piperidin-l-il}-l - -hidroxi- etil]-3H-indol-2-on előállítása (6. sz. vegyit - let) a) 5-(klór-acetil)-3H-indol-3-on előállítása Szuszpenziót készítettünk 40 g (300 mmól) alumínium-kloridból 22,53 g (vagyis 15,9 ml) (200 mmól) klór-acetil-kloridból és 60 ml diklór-metánból, majd ezt a szuszpentziót a környezet hőmérsékletén 15 percen keresztül kevertettük. Ezt követően a szuszpenzióhoz hozzáadtunk kis részletekben 13,32 g (100 mmól) 3H-indol-2-ont, majd a keletkezett elegyet visszafolyatás melett 40 percig forraltuk. Az elegyet 800 ml jégre öntöttük és 30 percen keresztül kevertettük, majd a szilárd anyagot elválasztottuk szűréssel, és először vízzel, majd dietil-éterrel mostuk, ezt követően pedig megszárítottuk. Ilyen módon 21,9 g mennyiségben okker színű kristályokat kaptunk, amelyeket minden további tisztítás nélkül használtunk fel a következő műveletben. b) (+)-5-[2-{4-[(4-fluor-fenil)metil]-piperidin-l-il}- 1-hidroxi- etil]-3H-indol-2-on előállítása Két órán keresztül forraltunk visszafolyatás közben egy olyan elegyet, amely 4,78 g (22,8 mmól) 5- (klór-acetil)-3H-indol-2-ont, 6,3 g (45,6 mmól) száraz kálium-karbonátot, 7,19 g (22,8 mmól) 4- (4-fluorfenil-metil)-piperidin-bezoátot és 60 ml etanolt tartalmazott. Hagytuk, hogy az elegy visszahűljön a környezet hőmérsékletére, majd hozzáadtunk először 10 ml vizet, majd 5 g kálium-bór-hidridet. A keletkezett elegyet 3,5 óra hosszat kevertettük a környezett hőmérsékletén, majd hozzáadtunk 200 ml vizet, és 36 órán keresztül állni hagytuk. Ezt követően az elegyhez hozzáadtunk etil-acetátot, kevertettünk az így keletkezett elegyet, majd a vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk a szerves fázistól való elválasztás után. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. Ilyen módon 7,56 g mennyiségben rózsaszínű habot kaptunk, amelyet szilícium-dioxiddal töltött osz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
