201538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-2-/4-metoxi-fenil/-5-/2-(metil-amino)-etil/-2,3-dihidro-5H-1,5-benzotiazepin-4-on-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201538 B 2 rátot tartalmazó csövekben gyűjtjük össze [1 térfogat véralvadásgátlót/9 térfogat vér arányt alkalmazva]. A vért 10 percig 250xg-vel centrifugáljuk, elválasztjuk a vérlemezkedús plazmát és a vérlemezkék számát meghatározzuk. A csapadék ismételt centrifugálása után (15 perc, 3600xg) vérlemezkékben szegény plazmát kapunk. A vérlemezkedús plazmát a vérlemezkékben szegény plazmával hígítva 2xl05-3xl05 vérlemezkét tartalmazó szuszpenziót kapunk. In vitro agregációt idézünk elő maximális reverzibilis reakciót adó PAF-acéterkoncentráció alkalmazása útján [általában 1,5- 3,3 mg/ml]. Agregométer segítségével meghatározzuk az optikai sűrűség változását [küvettánként 300 pl vérlemezkedús plazma, 1100 t/min, 37 °C] a maximális agregáció meghaladásáig. A próbákhoz a találmány szerinti vegyületeket dimetil- szulfoxidban oldjuk és a PAF-acéter hozzáadása előtt 2 percig 37 °C-on inkubáljuk az oldatokat. A vegyületek vérlemezke kicsapódást gátló hatását a CI50 koncentráció, azaz a PAF-acéterrel előidézett agregációt 50 %-kal gátló koncentráció fejezi ki. A találmány szerinti vegyületek CI50 értékei e próbában 1-10 pM közé esnek. A farmakológia próbák eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek kalciumantagonisták és mint ilyenek különböző betegségek kezelésére használhatók, amelyek kalcium-antagonista hatóanyagokaz igényelnek. Ezért különösen a szív-érrendszer gyógyászatában használhatók, ahol a betegségek kezeléséhez a sejten belüli és a transzmembrán kalcium-áramlás módosítása szükséges, így főként magas vérnyomás és szívritmuszavar esetében. A találmány szerinti vegyületek ezenfelül érelmeszesedés, vérlemezke-agregáció, szív-, agyi vértelenség, migrén, epilepszia, asztma és fekély elleni szerekként használhatók. A szív-érrendszer területén egyedül, vagy más ismert hatóanyagokkal, mint vizetlehajtókkal, bétablokkolókkal, az angiotenzint átalakító enzim bénítóival, alfa 1-receptor- antagonistákkal együtt alkalmazhatók. Hatásukat potencirozó, vagy toxicitásukat csökkentő szerekkel kombinálva daganatok kezelésére, vagy transzplantálásoknál is használhatók. A találmány szerinti vegyületek orális vagy parenterális adagolásra alkalmas, a hatóanyagot megfelelő segédanyagokkal együtt tartalmazó minden formában, például tabletták, kocsonyaszerű pirulák, kapszulák, iható vagy befecskendezhető oldatok alakjában használhatók. A napi adag orális úton például 30-300 mg és parenterális úton 25-100 mg lehet. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás tiszta diasztereomerek, vagy ezek keverékei formájában levő (I) általános képletű vegyületek - ahol Rl C2-C4-alkanoilcsoportot és R.2 2 halogénatomot, egy metiléndioxi-, vagy etiléndioxi- csoportot vagy 1-3 Ci-C4-alkaoxicsoportot hordozó fenilcsoportot jelent -, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VIII) általános képletű benzotiazepiont - ahol Rí jelentése a fenti - egy (III) általános képletű halogénezett származékkal - ahol R2 jelentése a fenti és X hÜalogénatomot jelent - reagáltatunk, majd a kívánt esetben savaddíciós sót képzünk. 2. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket - ahol Rí és R2 az 1. igénypont szerinti -, a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket valamely gyógyszerformává alakítjuk át. 5 10 15 20 25 30 35 4
