201536. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén atommal helyettesitett izotiazolonvegyületek előállítására
1 HU 201536 B 2 A találmány szerinti eljárással halogénnel helyettesített izotiazolonvegyületeket állítunk elő. A 2-helyettesített izotiazolon-, 4-halogén-, 5-halogén- és 4,5- díhalogén-izotiazolon-vegyiiletek jól ismert, élő szervezetek ellen alkalmazható elsősorban biocid hatású, kémiai hatóanyagok. Ezek előállításái eljárását ismertetik az US-A-3761488 számú amerikai egyesült államokbeli és az EP-A-95907 számú európai szabadalmi leírásokban. Az ismertetett eljárások számos eljárási lépésből állhatnak, beleértve a költségesen, vagy nehezen beszerezhető intermedierek előállításának műveletei is. Az EPA 258999 számon közrebocsájtott európai szabadalmi bejelentésben a jelen eljárásban használható helyettesített akril-amidok előállítási eljárását ismertetik, azonban a helyettesített akril-amidot a 3-merkapto-propil-amid képződéséhez tiolező szerrel reagáltatják, majd külön műveletben reagáltatják klórral a gyűrűzáráshoz, hogy a megfelelő izotiazolon keletkezzen. Nagagawa és munkatársai [Tetrahedron Letters, 42, 3719 (1970)] halogénezőszer, mint például dikén-diklorid, kén-diklorid vagy tionil-klorid közvetlen reakcióját ismertetik akril-nitrilllel vagy kroton-nitrillel a 3,4-diklór-5-helyettesített-izotiazol előállítására. Azonban akril-amid-származékkal nem mutatnak be és nem is javasolnak reakciót; ezen túlmenően a kapott di- vagy tri-halogén-izotiazolt további műveletek során kell a kívánt izotiazolonná átalakítani. Célul tűztük ki, hogy a helyettesítet izotiazolonvegyületeket egylépéses eljárással állítsuk elő. Munkánk során olyan új eljárást dolgoztunk ki az (I) általános képletű halogénnel helyettesített izotiazolonok előállítására, amely során egyetlen szintetizáló művelettel (lépésben) állítjuk elő a kívánt vegyületet. Az (I) általános képletben X1 jelentést hidrogénatom vagy halogénatom, X2 jelentése halogénatom, R jelentése 1-18 szénatomos alkilcsoport vagy 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy (II) vagy (IP) általános képletű amidvegyületet, ahol a képletekben Y1 és Y2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom és R jelentése a fentiekben megadott, az amidvegyület 1 mól-jára számítva 2-4 mól (III) általános képletű kén-halogeniddel - a képletben halo jelentése halogénatom, m és n értéke 1 vagy 2 - oldószer és adott esetben az amidvegyület 1 móljára számítva 0,2-0,5 mól szerves amin bázis jelenlétében, 90-150 °C hőmérsékleten 1-15 órán át reagáltatunk. Az eljárást az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be. X’ és X2 jelentésében a halogéntom előnyösen klór- vagy brómatom. R csoportra példaként a következő csoportokat említjük meg: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, hexil-, oktil-, decil- , pentadecil-, oktadecil-, ciklopropil- vagy ciklohexil-csoport. Az R jelentésében az alkilhelyettesítő csoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. A kiindulási (II) vagy (II’) általános képletű amidvegyületek a szakirodalomból jól ismertek, és előállításuk különböző, ismert eljárásokkal történhet. Ilyen eljárás pédául az akriloil-klorid reagáltatása a megfelelő aminnal vagy az akril-nitril reagáltatása megfelelő alkohollal vagy olefinnel. Szükségszerűen csak monoszubsztituált amid alkalmazható (nevezetesen az amidcsoport nitrogénjén egy hidrogénatom maradjon), mert az N,N- diszubsztituált amidok az oxidációs úton nem alkalmazhatók gyűrűzárásra a kívánt izotiazolon előállításánál. A (III) általános képletű kén-halogenidek, előnyösen „dikén- diklorid”, azaz kémiailag kötődő S2CI2 vagy kén- dihalogenid, előnyösen kén-diklorid, SCI2 alkalmazhatók klór- és kénforrásként. Egy mól amidvegyületre számolva 2-4 mól, előnyösen 3 mól kénhalogenid szükséges. Ha főtermékként 4,5- dihalogén-származékot akarunk előállítani, azaz X1 - X2 - halogénatom, szükséges valamilyen szerves aminbázis, mint például piridin vagy trietil-amin alkalmazása, 1 mól amidra számolva 0,2-0,5 mól mennyiségben. Ha a szerves bázist elhagyjuk, a főtermék 4-halogén-izotiazolon lesz. A megfelelő reakcióhőmérséklet legalább 90 *C és maximum 150 °C. A hőmérséklettartomány előnyösen 100-130 'C. A reakcióidő 1-15 óra lehet. (Ha SCl2-t alkalmazunk, a túlságosan hosszú reakcióidő kis termék kihozatalt eredményez.) Oldószerként számos, a reakció anyagokkal nem reagáló oldószert alkalmazhatunk. A legmegfelelőbb oldószerek a klór-benzol, egyéb, gyűrűben halogénezett aromás szénhidrogének, etilén-diklorid (amely magasabb hőmérsékleten nyomástartó reakcióedényt igényel) és egyéb, halogénezett alkánvegyületek. Alkalmazható olyan szakaszos eljárás, amely során az összes anyag a reakció kezdetekor jelen van vagy olyan, fokozatos adagolás, amely során a (II) vagy (II’) általános képletű amidvegyületet fokozatosan adjuk hozzá a (III) általános képletű kén-halogenidhez. A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak Ellenőrzés A 4,5-dihalogén-izotiazolon és a 4-halogén-izotiazolon arány mérését gázkromatográfiás eljárással végeztük. A különböző, jellegzetes vegyületeket gázkromatográfiás és tömegspektrométeres eljárássl azonosítottuk vagy gázkromatográfiásán belső standard eljárással Megabore DB-1 oszloppal (15 m hosszú, 1,5 mikronfilm) felszerelt Varian 3700 típusú gázkromatográfon. Vivőgázként 8 ml/perc áramlási sebességű héliumgázt alakalmaztunk. Szabvány hőmérséklet programot használtunk (2 percig 100 "C-os, izotermikus, majd 20 ”C/perc sebességgel 290 °C-ig). A 4,5-diklór-2-ciklohexil- izotiazolon azonosítását nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással végeztük. 1. példa 4,5-Diklór-2-ciklohexil-izotiazolon (DCCHI) előállítása cikohexil-akrilsavamid (CHAA) és dikén-diklorid (SM) reakciójával Egy 50 ml-es lombikot felszereltünk mágneses keverővei, valamint kis áramlási sebességű nitrogén gáz bevezetésére szolgáló eszközzel, visszafolyató hűtővel és csepegtető tölcsérrel. A távozó gázokat hidrogén-halogeniddel mostuk. Az összes preparatív 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
