201535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-amino-szidnoniminek és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201535 B 2 savaddíciós sókból a szabad (I) általános képletű illetve (la) általános képletű vegyületeket kívánt esetben ismert módon nyertetjük ki, péládul vízben való feloldással vagy szuszpendálással, és a pH értéknek például nátrium-hidroxid-oldattal lúgosra való állításával és ezt követő izolálással. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket ismert módon a Stercker-féle amino-nitril-szintézis segítségével állíthatjuk elő, első lépésben a (IV) általános képletű vegyületek - a képletben A és n jelentése a megadott - formaldehiddel és ciánsavval, illetve nátrium-cianiddal történő átalakításával, megfelelő oldószerben, például vízben, amikoris a reakcióban az (V) általános képletű vegyület keletkezik, amelyet azután nitrolizálással alakítunk a (II) általános képletű vegyületté. A nitrolizálást ismert módon megfelelő oldószerben, előnyösen vízben folytatjuk le, például 0—10 °C hőmérsékleten. A salétromossavat általában alkálifém-nitritből, például nátrium- nitritből és sósavból állítjuk elő. Az (V) általános képletű vegyület vizes oldatának a pH értékét célszerűen sósav-oldattal 1-3-ra állítjuk be, és keverés és hűtés közben hozzácsepegtetjük az alkálifém-nitrit vizes oldatát. A kapott (II) általános képletű vegyület oldatát közvetlenül használhatjuk a ciklizálási reakcióban. Általában azonban a (II) általános képletű nitrozovegyületet először megfelelő szerves oldószerben felvesszük, és adott esetben további oldószer hozzáadagolása után folytatjuk le az (la) általános képletű vegyületté való ciklizálást. Ä (IV) általános képletű vegyületek részben ismertek, illetve előállíthatok a (VI) általános képletű vegyületekből úgy, hogy a) egy (VI) általános képletű vegyületet a (VII) általános képletű N-nitrozo-vegyületté nitrozálunk, majd a kapott vegyületet célszerűen lítium-aluminium-hidriddel redukáljuk, vagy b) a (VI) általános képletű vegyületet ismert módon savas közegben kálium-cianáttal a (VIII) általános képletű karbamidszármazékká alakítjuk, amelyet ezután nátrium- hipoklorittal a Hoffmann-féle bontás szerint a (IV) általános képletű vegyületté oxidálunk. A reakciókat az a), b) és c) reakcióvázlat mutatja. A (IV) és (VI) általános képletű kiindulási vegyületek előállítása ismert vagy ismert módon folytatható le. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik értékes farmakológiái tulajdonságúak. Különösen kifejezett a hatásuk a szív-vérkeringési rendszerre. Összehasonlítva az ismert, a 3-as helyzetben helyettesített szidnoniminszármazékokkal, mint amilyeneket például az 59 356. számú európai szabadalmi leírás ismertet, valamint a kereskedelemben előforduló, szerkezetileg hasonló molsidominnal, a találmány szerinti vegyületek meglepő módon lényegesen hosszabb hatástartalmúak. A vegyületek csökkentik péládul a vérnyomást, ugyanúgy, mint a tüdő-artériás nyomást és a bal-ventrikuláris vég-diasztolés nyomást, és így hozzájárulnak antianginás hatásuk révén a szív tehermentesítéséhez anélkül, hogy reflektorikus techikardiát hoznának létre. A trombocita-aggregáció gátlása révén a vegyületek antitrombotikus hatásúak is. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóikat alkalmazhatjuk önmagukban vagy egymással alkotott keverékeik vagy gyógyászati készítményeik formájában embereknél gyógyszerekként, ezeket alkalmazhatjuk enterálisan vagy parenterálisan is. A készítmények az (I) általános képletű vegyületnek vagy ennek gyógyászatiig elfogadható sójának hatásos mennyiségét tartalmazzák a szokásos gyógyászatiig elfogadható hordozóanyagok és adalékanyagok mellett. A készítményeket adagolhatjuk orálisan, például pirulák, tabletták, lakk-bevonatú tabletták, drazsék, kemény- és lágy zselatinkapszulák, oldatok, szirupok, emulziók vagy szuszpenziók vagy aeroszolos keverékek formájában. Az adagolás történhet rektálisan is, például kúpok formájában, vagy parenterálisan, péládul injekciós oldatokként, vagy perkután, például kenőcsökként vagy trinkturákként. A gyógyászati készítmények előállításához gyógyászati szempontból inert szervetlen vagy szerves hordozóanyagot alkalmazunk. A pirulák, tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák előállításához például laktózt, búzakeményítőt vagy ennek származékait, talkumot, sztearinsavat, vagy ennek sóit, stb. alkalmazzuk. A lágyzselatinkapszuláknál és kúpoknál a hordozóanyag lehet például zsír, viasz, félkemény vagy folyékony poliol, természetes vagy keményített olaj, stb. Az oldatok és szirupok előállításánál hordozóanyagként használhatunk péládul vizet, szacharózt, invert cukrot, glükózt, poliolokat, stb. Az injekciós oldatok előállításánál a hordozóanyag lehet például víz, alkoholok, glicerin, poliolok vagy növényi olajok. A gyógyászati készítmények a hatóanyagok és a hordozóanyagok mellett adalékanyagokat is tartalmazhatnak. Ilyenek például a töltőanyagok, a szétesést elősegítő anyagok, a kötőanyagok, a síkosítóanyagok, a nedvesítőszerek, a stabilizátorok, az emulgeátorok, a konzerválószerek, az édesítőszerek, a színezékek, az ízjavító és az aromajavító anyagok, a pufferanyagok, továbbá az oldószerek, az oldást közvetítők, a depot hatás eléréséhez szükséges anyagok, valamint az ozmotikus nyomást megváltoztató sók, a bevonószerek és az antioxidánsok. A készítmények tartalmazhatnak két vagy több (I) általános képletű vegyületet, vagy ennek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóját, és egyéb, gyógyászatiig hatásos anyagot is. Ilyen egyéb, gyógyászatiig hatásos anyagok péládul a béta- receptor-blokkolók, így például a propranolol, a pindolok.a metoprolol; az értágítók, így például a karbokromén; a nyugtatószerek, így például a barbitursav-származékok, és az 1,4-benzodiazepinek, pl. a meprobamat; a diuretikumok, így például a klór-tiazid; a szívet tonizáló szerek, így például a digitális készítmények; a vérnyomást csökkentő szerek, így például a hidralazin, a dihidralazin, a prazosin, a klonidin, a Rauwolfia- alkaloidák; a vér zsírtükrét beállító szerek, így például a benzafibrát, a fenofibrát; a trombózis megelőzésére szolgáló szerek, így péládul a fenprocumon. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik és az ezeket a vegyületeket és sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények alkalmazhatók embereknél a kardiovaszkuláris rendszer megbetegedéseinek a leküzdésére és megelőzésére, például a magas vémyo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
