201534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazol-származékok és az ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201534 B 2 1. példa [3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-( 1 -metil-1 -H-tetrazol-5- ■il)-2-propén-l-il]-foszfonsav-dimetil-észter 1,17 g (3,0 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-l-bróm- 2-(l-metil- lH-tetrazol-5-il)-2-propén és 0,41 g (3,3 mmól) trimetil-foszfít szuszpenzióját 5 percig 100 'C hőmérsékleten tartjuk. Utána az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a fölös trimetil-foszfitot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon világossárga színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva tiszta, fehérszínű, szilárd anyag formájában a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 140-14TC. IR-spektrum (KBr), nümax: 1604, 1511 cm'1. 1 H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,7-6,8 (8H, m), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d). Analízis C19H19F2O3N4P képlet alapján: számított: C: 54,29, H: 4,56, N: 13,33; talált: C: 53,83, H: 4,48, N: 13,50 %. 2. példa (±)-eritro-9,9-Bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8- -(I -metil-1 H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-metil-észter 0,84 g (2,0 mmól), az 1. példában leírt módon kapott foszfonát oldatához -78 °C hőmérsékleten (acetonos szárazjeges fürdőben) hozzáadunk 1 egyenértéknyi mennyiségű n-butil-lítium-oldatot (2,0 mmól), és az így kapott, sötétvörős színű oldatot negyedórán át - 78 °C hőmérsékleten keverjük. Utánna hozzáadjuk 1,30 g (2,0 mmól) eritro-3,5-bisz-(difenil-tercier-butil-szililoxi)-6-oxo-hexánsav- metil-észter [amelyet a P. Kapa és munkatársai által a Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) közleményben, valamint az 1986. február 18-án engedélyezett 4.571.428 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett általános módszerrel állítunk elő] 2 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát, és a reakcióelegyet 24 órán át keverjük. Ezalatt hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni. Utána a reakciót 5 ml ammónium-klorid-oldat hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet kétszer 20 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott, sárgaszínű olajhoz hozzáadunk 4 ml 1 mólos, tetrahidro-furános tetra-(n-butil)- ammónium-fluorid-oldatot és néhány csepp ecetsavat, majd az elegyet 24 órán át keverjük. Ezt követően az elegyet 20 ml vízre öntjük, és háromszor 20 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékként kapott olajat egy szilikagéllel töltött oszlopon, gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 0,284 g (hozam: 41 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-471 (M+H)+. •H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,26-6,6 (9H, m), 5,29 (1H, dd), 4,42 (1H, m), 4,28 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,54 (3H, s), 2,42 (2H, d), 1,5 (2H, m). 3. példa (±)-eritro-9,9-Bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8- -(1 -metil)-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-etil-észter Tómegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-485 (M+H)+. IR-spektrum (KBr), nümax: 3438 (s), 1734 (s), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s) cm1. •H-NMR-spektrum (DMSO-d6), delta: 7,4-7,3 (4H, m), 7,04 (2H, t, J-8,9 Hz), 6,9-6,7 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J—1, 15,2 Hz), 5,16 (1H, dd, J-5,6, 15,7 Hz), 4,89 (1H, d, J-4,8 Hz), 4,72 (1H, d, J-5,5 Hz), 4,13 (1H, m), 4,04 (2H, q, J-7,2 Hz), 3,85 (1H, m), 3,75 (3H, s), 2,42 (1H, dd, J-4,6, 15 Hz), 2,28 (1H, dd, J-8,3, 15 Hz), 5,5 (1H, m), 4,2 (1H, m), 1,17 (3H, t, J-7,2 Hz). 13C-NMR-spektrum DMSO-dő), delta: 171,02, 163,51, 163,05, 153,03, 145,34, 139,46, 136,34, 132,2 (d, 3Jc-F“8,3 Hz), 131,0 (d, 13JC-F- -9,1 Hz), 125,15, 121,64, 115,41 (d, 2Jc-F«20,4 Hz), 115,13 (d, 2Jcp—21,1 Hz), 67,79, 64,76, 59,50, 44,10, 42,34, 33,44, 14,01 ppm. Analízis a C25H26F2N4O4 képlet alapján: számított: C: 61,98, H: 5,41, N: 11,56; talált: C: 61,51, H: 5,67, N: 11,12 %. 4. példa (±)-eritro-9,9-Bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidro-8-( 1 - -metil-1 H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-nátrium-só 1,231 g (2,54 mmól) 9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-3,5- dihidroxi-8-(l- metil-lH-tetrazol-5-iI)-6,8-nonadiénsav-etil-észter 35 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,54 ml (1,0 egyenértéknyi mennyiségű) 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot. Ezt az oldatot olyan lassan kell beadagolnunk, hc?gy eközben a reakcióelegy színe ne változzon az eredeti sötét borostyánsárgáról vörösesre. A reakcióelegyet félórán át 0 “C hőmérsékleten keverjük, ezalatt tiszta, homogén oldatot kapunk. Utána hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, és a hidrolízist további 1 órán át folytatjuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: metanol és kloroform 20:80 térfogatarányú elegye) Rf-0,2-nél a kívánt terméket jelzi. Ezután a szerves oldószer legnagyobb részét körülbelül 10 'C hőmérsékleten, csökkentett (267 Pa) nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott sűrű szirupot 4 ml vízzel hígítjuk, majd az oldatot 1,3 Pa nyomáson fagyasztva szárítjuk. Ily módon 1,126 g (hozam: 100 %) cím szerinti nátrium-sót kapunk, amely feltehetőleg körülbelül 1 mól vizet tartalmaz, a termék 100 °C fölött bomlik. IR-spektrum (KBr), nümax: 3400 (v.br), 1600 (s), 1575 (s), 1513 (s), 1438 (s), 1404 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm'1. 1 H-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 7,3-7,4 (4H, m), 7,06 (1H, széles, D20-val kicserélhető), 7,00-7,06 (2H, m), 6,87-6,91 (2H, m), 6,49 (1H, d, J-15,7 Hz), 5,13 (1H, dd, J-5,4, 15,7 Hz) 5,05 (1H, széles, D20-val kicserélhető), 4,14 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,62 (1H, m), 1,99 (1H, dd, J-3,7, 13,5 Hz), 1,80 (1H, dd, J-8,5, 13,5 Hz), 1,43 (1H, m), 1,30 (1H, m). 13C-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 175,87, 161,85 (d, 1JC-f-246,1 Hz), 161,37 (d, Uc-F- 246,9 Hz), 153,08, 144,97, 139,88, 136,40, 135,51, 132,22 (d, 3Jc-f-8,3 Hz), 130,97 (d, 3JC-f-8,3 Hz), 124,66, 121,74, 115,42, (d, 2Jc-f-21,9 Hz), 115,12 (d, 2Jcf-23,4 Hz), 68,23,65,71, 44,50, 43,55, 33,45 ppm. 5 10 15 20 25 30 35 •40 45 50 55 60 65 5
