201533. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazol-származékok előállításához felhasználható intermedier vegyületek előállítására
1 HU 201533 B 2 ^-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 9,63 (1H, s), 9,5-6,9 (8H, m), 3,74 (3H, s). 13H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 188,92, 165,44 164,68 (d, ’Jc-F - 254,4 Hz), 164,10 (d, *Jc-F -255,9 Hz), 151,34, 134,31, 133,77 (d, 3JC-f - 8,3 Hz), 132,69, 132,23 (d, 3Jc-F - 7,5 Hz), 123,70, 116,26 (d, 2Jc-f - 21,9 Hz), 116,18 (d, 2Jc-F - 22,7 Hz), 34,10 ppm. Analízis a C17H12F2N4O képlet alapján: számított: C: 62,58, H: 3,71, N: 17,17; talált: C: 62,41, H: 3,85, N: 16,98 %. 6. példa 4,4’ -Difluor-3,3’ -dime til-benzofenon 61,43 g (460 mmól) alumínium-klorid és 135 ml szén-tetraklorid erélyesen kevert elegyéhez 0 "C hőmérsékleten hozzáadunk 8 ml (73 mmól) 2-fluor-toluolt. 10 perc múlva megkezdjük 92 ml (837 mmól) 2-fluor-toluol és 75 ml szén-tetraklorid elegyének becsepegtetését, ezt a becsepegtetést 4 óra alatt végezzük el, majd utána a reakcióelegyet további 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Figyelmezetés: A 2-fluor-toluol beadagolása után a reakció magától erősen beindul. Ezután az elegyet -20 °C hőmérsékletre hűtjük, és a reakciót 250 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 200 ml benzolban, és az oldathoz hozzáadunk 200 ml vizet és 50 ml ecetsavat. Az így kapott elegyet 15 órán át keverjük, majd a szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etanolból kristályosítva, 50 g (hozam: 49 %) cím szerinti vegyültet kapunk, op.: 128-130 “C. IR-spektrum (KBr), nümax: 1650 cm'1. •H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,66 (d, J - 7,3 Hz, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,09 (t, J - 8,8 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H). Analízis a C15H12F2O képlet alapján: számított: C: 73,16 H: 4,91; talált: C: 72,96, H: 4,80 %. 7. példa 1 ,l-Bisz(4-fluor-3-metil-fenil)-2-(l-metil-IH-tetrazol-5-il)-etanol 2,55 g (26 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 15 ml vízmentes tetrahidro- furánnal készült oldatához -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 12,5 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (31,2 mmól), és az elegyet negyedórán át keverjük. Utána hozzáadjuk 5 g (20,3 mmól) 4,4’-difluor-3-3’-dimetil-bezofenon 20 ml vízmentes terahidro- furánnal készült oldatát, a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a reakciót 250 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. A vizes részt háromszor 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített, szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött olszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként eil-acetát és hexán 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 3,7 g (hozam: 52 %) terméket kapunk. Ezt a terméket etil-acetát és hexán (izomerkeverék) elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 41-42 °C. IR-spektrum (KBr), nümax: 3400 (br) cm'1. 'H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,20 (d, J -7.1 Hz, 2M), 7,10 (m, 2H), 6,88 (t, J - 8,6 Hz, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,20 (s, 6H). Analízis a C18H18F2N4O képlet alapján: számított: C: 62,79, H: 5,27, N: 16,27; talált: C: 62,73, H: 5,32, N: 16,16 %. 8. példa l,l-Bisz(4-fluor-3-metil-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén 3.58 g (10,9 mmól) l,l-bisz(4-fluor-3-metil-fenil)- 2-(l-metil-lH- tetrazol-5-il)-etanol és 530 mg kálium-hidrogén-szulfát keverékét másfél órán át 195 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána a keveréket 70 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 50 ml kloroformot. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva 3,38 g (hozam: 100 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 138-139 °C. •H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,20-6,80 (m, 6H), 6,65 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). Analízis a C18H16F2N4 képlet alapján: számított: C: 66,25, H: 4,95, N: 17,17; talált: C: 66,15, H: 5,05, N: 17,24 %. 9. példa 3,3-Bisz(4-fluor-3-metil-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal, (III) 3.58 g (11,0 mmól) l,l-bisz(4-fluor-metil-fenil)-2- (1-metil- tetrazol-5-il)-etilén 20 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 5,3 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítiumoldatot (13,25 mmól), és az elegyet félórán át -78 °C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 1,33 ml (1,22 g, 16,5 mmól) hangyasav-etil-észtert, és hagyjuk a reakcióelegyet 1 óra alatt 23 °C hőmérsékletre melegedni, majd a reakciót 250 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. A vizes részt háromszor 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, majd az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20:80 arányú elegyét használjuk. Ily módon habos anyag formájában 2.2 g (hozam: 57 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e - 355 (M + H)+. IR-spektrum (KBr), nümax: 1660 cm1. ’H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 9,62 (s, 1H), 7,25-7,05 (m, 3H), 6,85-6,65 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). Analízis a C19H16F2N4O képlet alapján: számított: C: 64,41, H: 4,56, N: 15,82; talált: C: 64,60, H: 4,70, N: 15,62 %. 10. példa 1 ,]-Bisz(2,4-dimetil-fenil)-2-(l-metil-l H-tetrazol-5-il)-etanol 8,9 g (91,0 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 100 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához -60 °C hőmérsékleten hozzáadunk 48 ml 1,89 mólos n-butil-lítium-oldatot (91,0 mmól). Az elegyet 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
