201532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazol-származékok előállításához felhasználható köztitermékek előállítására
1 HU 201532 B 2 15 ml tetrahidro-furánhoz -78 °C hőmérsékleten, argonatmoszférában hozzáadjuk 2 ml titán-tetraklorid és 2 ml szén-tetraklorid elegyét. A kapott szuszpenziót félórán át -78 ”C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 0,2 g 4,4’-difluor-benzofenont. Az elegyet további félórán át keverjük, majd hozzácsepegtetjük 0,15 g l-metil-5-tetrazolil-ecetsav-etil-észter 1 ml vízmentes piridinnel készült oldatát. A sötét, bamásszínű szuszpenziót negyedórán át -78 'C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk 0 °C hőmérsékletre melegedni, ennek során sűrű, kenőcsszerű anyagot kapunk. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vízre öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk, ily módon a nyerstermékhez jutunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etilacetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 térfogatarányú elegye, ötszöri futtatás] Rf-0,3-nál jelzi a kívánt terméket. A nyersterméket preparatív réteg-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk [2 db, egyenként 20 x 20 cm méretű lemez, rétegvastagság: 0,25 mm, futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 térfogatarányú elegye, kétszeri futtatás]. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, amely azonos a 3. példa szerinti vegyülettel. 22. példa [3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5- -il)-2-propán-1 -il] -foszfonsav-dimetil-észter 1,17 g (3,0 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-l-bróm- 2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propén és 0,41 g (3,3 mmól) trimetil-foszfit szuszpenzióját 5 percig 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a fölös trimetil-foszfitot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon világossárga színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva tiszta, fehérszínű, szilárd anyag formájában a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 140-141 °C. IR-spektrum (KBr), nűmax: 1604, 1511 cm'1. 1 H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 7,7-6,8 (8H, m), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d). Analízis a C19H19F2O3N4P képlet alapján: számított: C: 54,29, H: 4,56, N: 13,33; talált: C: 53,83, H: 4,48, N: 13,50 %. 23. példa l-(4-Fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l-fenil-etanol 29,25 g (0,298 mól) 1,5-dimetil-tetrazol 400 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához -78 ”C hőmérsékleten, félóra alatt hozzáadunk 133 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium- oldatot (0,3325 mól). Az elegyet félórán át -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 50 g (0,25 mól) 4-fluor-benzofenont. A reakcióelegyet félórán át -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk 2 óra alatt 23 °C-ra felmelegedni. A reakciót 100 ml 2 normál sósav hozáadásával befagyasztjuk, és a szerves oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kétszer 100 ml kloroformmal kirázzuk, az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott, bamaszínű olajat oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20:80 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehérszínű, szilárd anyag formájában 46,3 g (hozam: 62 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 113-114 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva). Tömegspektrum (kémiai ionozáció): m/e-299 (M+H)+. IR-spektrum (KBr), nűmax: 3300 (br), 1605, 1510 cm'1. •H-NMR-spektrum, delta: 7,34-7,15 (m, 7H), 6,93 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,67 (s, 3H) ppm 13C-NMR-spektrum, delta: 163,57, 160,29, 152,28, 144,94, 141,12, 141,08, 128,43, 127,87, 127,75, 127.67, 125,76, 115,25, 114,96, 77,03, 35,82, 33,35 ppm. Analízis a C16H15FN4O képlet alapján: számított: C: 64,42, H: 5,07, N: 18,79; talált: C: 64,32, H: 5,05, N: 18,84 %. 24. példa (E)-l-(4-Fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-1-fenil-etilén és (Z)-l-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH- tetrazol-5-il)-I -fenil-etilén 3,2 g (10,74 mmól), a 23. példában leírt módon kapott tetrazoil- etanol és 800 mg kálium-hidrogénszulfát keverékét félórán át 195 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána az elegyet 100 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 30 ml kloroformot, és az elegyet mindaddig dörzsölgetjük, míg a szilárd részek zöme fel nem oldódik. Az oldhatatlan szerves anyagot kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon világosbarna színű, szilárd anyag formájában a cím szerinti vegyületek keverékét kapjuk, súlya: 2,8 g (hozam: 93 %). A terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-281 (M+H)+. IR-spektrum (KBr), nűmax: 1640, 1600,1510, 1445, 1220 cm'1. •H-NMR-spektrum, delta: 7,50-6,90 (m, 9H), 6,75 (s, 1H), 3,60 (s, 1,7 H), 3,43 (s, 1,3 H) ppm. 13C-NMR-spektrum, delta: 165,19, 164,58, 161,26, 153,14, 152,97, 152,22, 152,13, 140,53, 137,81, 136,71, 133,99, 133,94, 131,74, 131,62, 130,38, 129.67, 129,29, 128,85, 128,65, 128,38, 115,97, 115,74, 115,66, 115,45, 108,29, 108,15, 33,70 ppm. Analízis a C16H13FN4 képlet alapján: számított: C: 68,56, H: 4,68, N: 19,99; talált: C: 68,63, H: 4,77, N: 20,37 %. 25. példa 2-(l -Metil-tetrazol-5-il)-l ,1 -difenil-etanol 20 g (0,204 mól) 1,5-dimetil-tetrazol 200 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát -78 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 91 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (0,227 mól), és az elegyet félórán át -78 °C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 31,1 g (0,171 mól) benzofenont, majd az elegyet először félórán át -78 °C hőmérsékleten keverjük, és ezután hagyjuk 23 °C hőmérsékletre melegedni. További 15 órás keverés után a reakciót 100 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet háromszor 150 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A ma5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
