201532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazol-származékok előállításához felhasználható köztitermékek előállítására
1 HU 201532 B 2 az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott, fehérszínű, szilárd anyagot etanol és hexán elegyéből átkristályosítva tisztítjuk, ily módon 10,8 g (hozam: 65 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 160-161 °C. IR-spektrum (KBr), nűmax: 3400 cm"1. 1 H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,8-7,02 (m, 8H), 5,95 (s, 1H), 4,65 (q, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,29 (d, 2H). 13C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140,54, 128,25, 128,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 114,38, 78,56, 36,99, 33,43, 14,52. Analízis a C17H16F2N4O képlet alapján: számított: C: 61,81, H: 4,88, N: 16,96; talált: C: 61,79, H: 4,90, N: 17,09 %. c) lépés 1,1 -Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l -metil-lH-tetrazol-5-il)-1-propén 8,25 g (0,025 mól), a fenti b) lépésben leírt módon kapott 1,1- bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol- 5-il)-propanol és 100 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrát 60 ml xilollal készült szuszpenzióját 12 órán át forráljuk, és eközben a reakcióban keletkező vizet egy Dean-Stark-féle vízleválasztó feltéttel elkülönítjük. Ezután a reakcióelegyet még melegen 10 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal és 100 ml vízzel mossuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk ily módon majdnem fehérszínű, kristályos anyag formájában kapjuk a terméket. Ezt az anyagot etanol és hexán elegyéből átkristályosítjuk, ily módon fehérszínű, kristályos anyag formájában 7,1 g (hozam: 91 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 146- 147 °C. IR-spektrum (KBr), nűmax: 1575, 1500 cm"1 . •H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,42-6,58 (m, 8H), 3,53 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). 13C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27, 115,22, 33,50, 21,20. Analízis a C17H14F2N4 képlet alapján: számított: C: 65,37, H: 4,51, N: 17,94; talált: C: 65,64, H: 4,61, N: 18,09 %. d) lépés 3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-l-bróm-2-(l -metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propén 61,46 g (0,197 mól), a fenti c) lépésben leírt módon kapott l,l-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH- tetrazol-5-il)-l-propén, 35,06 g (0,197 mól) N-brómszukcinimid és katalitikus mennyiségű azobisz-izobutironitril vagy benzoil-peroxid 1,2 1 szén- tetrakloriddal készült szuszpenzióját 2 órán át semleges atmoszférában forráljuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, és a szilárd részeket kiszűrjük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott szilárd anyagot toluol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon fehérszínű, kristályos anyag formájában 72 g (hozam: 93 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 159-160 °C. IR-spektrum (KBr), nűmax: 1600 cm1. 'H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,5-7,1 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 3,53 (s, 3H). 13C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 163,94, 163,74, 160,60 160,45, 143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,43, 131,31, 130,90, 130,80, 119,57, 115,94, 115,77, 115,65, 115,50. Analízis a CnHi3F2BrN4 képlet alapján: számított: C: 52,19, H: 3,34, N: 14,32; talált: C:52,58, H: 3,47, N: 14,49 %. 13. példa [l,l-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5--il)-l-propén-3-il]-trifenil-foszfónium-bromid 1,95 g (0,005 mól), a 12. példa d) lépésében leírt módon előállított 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-l-bróm-2-(lmetil-lH- tetrazol-5-il)-2-propén és 1,3 g (0,005 mól) trifenil-foszfín 25 ml ciklohexánnal készült szuszpenzióját felforraljuk, félórás forralás után a reakcióelegy tiszta oldat lesz. Összesen 1 órás forralás után az elegyből fehérszínű csapadék válik ki. A reakcióelegyet ezután további 8 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és dietil-éterrel mossuk. Ezt a fehérszínű, porszerű anyagot 50 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítva 3,0 g (hozam: 92 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 254-255 °C. IR-spektrum (KBr), nűmax: 3450, 1600, 1500, 1425 cm"1. 'H-NMR-spektrum (DMSO-dó), delta: 7,92-6,80 (m, 23H), 4,94 (6d, 2H), 3,83 (s, 3H). 13C-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 163,53, 163,36, 160,28, 160,87, 154,04, 153,89, 152,76, 135,11, 134,79, 134,16, 133,68, 133,54, 130,53, 130,45, 130,35, 130,21, 130,07, 118,02, 116,89, 116,18, 115,89, 115,62, 115,32, 111,43, 111,39, 34,22, 28,88, 28,22. Analízis a C35H28BrF2N4P képlet alapján: számított C: 64,31, H: 4,32, N: 8,57; talált: C: 64,02, H: 4,37, N: 8,89 %. 14. példa 4,4’ -Difluor-2,2'-dimetil-benzofenon 6,1 g (46,0 mmól) alumínium-klorid 14 ml széntetrakloriddal készült szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten, erélyes keverés közben hozzáadjuk 10 g (90,0 mmól) 3-fluor-toluolnak egy 1 g súlyú részletét, és az elegyet 10 percig keverjük. Ezután hozzáadjuk a 3- fluor-toluol többi részét 9 ml szén-tetrakloriddal hígítva, és a reakcióelegyet 4 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Utána -20 "C hőmérsékletre hűtjük, és 25 ml 1 normál sósav hozzáadásával elhidrolizáljuk. A szerves részt elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 20 ml benzol, 20 ml víz és 5 ml ecetsav elegyével 16 órán át keverjük, majd a vizes részt elválasztjuk, és dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata (adszorbens: szilikagél, futtató elegy: etil-acetát és hexán 5:95 térfogatarányú elegye) három foltot jelez: Rf^-0,67, Rf*-0,59 és Rf-0,56 értékeknél. A fenti maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 0,5:99,5 térfogatarányú elegyét használjuk. Az egyes frakciókat vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgáljuk, futtató elegyként etil- acetát és hexán 5:95 térfogatarányú elegyét használjuk. Az ezen vizsgálat szerint az Rf*0,67-nél megjelenő frakciókat egyesítjük, e frakciókból 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 50-52 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
