201530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolok és az ezeket tartalmazó dopamin-béta-hidroxiláz-gátló készítmények előállítására
1 HU 201530 B 2 zont és 220 mg 10 %-os csontszenes palládium 40 ml metanollal készített szuszpenzióját 1 órán át 2,72 atm. nyomáson hidrogénatmoszférában hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, az oldószert vákuumban lepároljuk és így 1,00 g (97 %) l-(3’-fluor-benzil)-2-(terc-butoxi-karbonil)- hidrazint kapunk. 2,29 g (9,53 mmól) l-(3’-fluor-benzil)-2-(tere-butoxi-karbonil)- hidrazin és terc-butil-izocianát (2,41 ml, 19,1 mmól) 15 ml etil- acetáttal készített oldatát 7 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot hexánnak kezeljük. A kivált csapadékot szűrjük, szántjuk és így 1,28 g (38 %) l-terc-butoxi-karbonil)-2-(3’-fluor-benzil)-4- (terc-butil)-tioszemikarbazidot kapunk. 1,28 g (3,60 mmól) l-terc-butoxi-karbonil)-2- (3’fluor-benzil)-4- (terc-butil)-tioszemikarbazid 15 ml 98 %-os hangyasavval készített oldatát 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószer ezt kővetően vákuumban lepároljuk és a kapott maradékot metilén-klorid - etil-acetát (80:20) oldószerelegyben feloldjuk és szilikagélen flasc-kromatográfiásan tisztítjuk. így 165 mg (22 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 155-156 °C. 2. példa l-(3' ,5’ -Difluor-benzil)-l 2,4-triazol-5-tiol 5,0 g (0,0359 mól) 3,5-difluor-benzonitril és Raney-katalizátor-por 50 ml 90 %-os hangyasavval készített szuszpenzióját 2 órán át keverés és visszafolyás közben forraljuk. A katalizátort szűrjük, forró vízzel és hexánnal mossuk. A hexános fázist elkülönítjük és a vizes oldatot még négyszer hexánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk és az oldószert lepároljuk. így 3,37 g (66 %) 3,5-difluor- benzaldehidet kapunk. 3,37 g (0,0237 mól) 3,5-difluor-benzaldehid és 3,13 g (0,0237 mól) terc-butil-karbazát 60 ml hexánnal készített oldatát 30 percen át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció eíegyet jéggel lehűtjük, a terméket szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. így 3,52 g (58 %) l-(3’,5’-difluor- benzaldehid)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazint kapunk, amelynek olvadáspontja 190- 191 CC. 3,49 g (13,6 mmól) l-(3’,5’-difluor-benzaldehid)(terc-butoxi- karbonil)-hidrazont és 300 mg csontszenes palládium 50 ml metanollal készített szuszpenzióját, 4,5 órán át 2,86 atm. nyomáson hidrogénatmoszférában hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldathoz 400 mg 10 %-os csontszemes palládiumot adunk, majd a hidrogénezést 1,5 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet szűrjük, az oldószert vákuumban lepároljuk és így 3,34 g (95 %) l-(3’,5’-difluorbenzil)-2-(terc- butoxikarbonil)-hidrazint kapunk. 3,22 g (12,5 mmól) l-(3’,5’-difluor-benzil)-2-(tercbutoxi- karbonil)-hidrazin és 1,6 ml (12,6 mmól) terc-butil-izotiocianát 30 ml etil-acetáttal készített oldatát 17 órán át visszafolyás közben forraljuk. Ekkor további 2 ml terc-butil-izotiocianátot adunk az elegyhez és a forralást még 5 órán át folytatjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot hexánnal kezeljük és a terméket szűréssel elkülönítjük. Szárítás után így 3,03 g (65 %) l-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3’,5’-difluor-benzil)-4-(terc- butil)-tioszemikarbazidot kapunk. 2,98 g (7,98 mmól) l-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3’, 5’-difluor- benzil)-4-(terc-butil)-tioszemikarbazid 40 ml 98 %-os hangyasavval készített oldatát 4 órán át visszafolyás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot éterrel kezeljük és a szilárd terméket szűrjük. A szilárd anyagot metilénklorid - etil-acetát (80:20) oldószerelegyben feloldjuk és szilikagélen flash-kromatográfiásan tisztítjuk. így 407 mg (22 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 188-189 °C. 3. példa 1-Benzil-l ,2,4-triazol-5-tiol Az 1. példa szerinti módon járunk el, olyan módon járunk el, olyan módon, hogy 3-fluor-benzaldehid helyett benzaldehidet használunk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. 4. példa l-(3’ -Fenil-1’ -propil)-l 2,4-triazol-5-tiol Az 1. példa szerinti módon járunk el, úgy, hogy 3-fluor- benzaldehid helyett 3-fenil-l-propionaldehidet használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. 5. példa Kapszula előállítása Orális adagolásra szánt készítményt például az alábbi módon állítjuk elő. A találmány szerinti vegyületet szitáljuk az alkotórészeket összekeverjük, majd a kapott keveréket kemény zselatin kapszulába töltjük. Egy ilyen készítmény összetétele például az alábbi lehet: l-(3’-Fluor-benzil)-l,2,4-triazol-5-tiol 50 mg magnézium-sztearát 5 mg laktóz 75 mg 6. példa Tabletta előállítása Répacukrot, kalcium-szulfát-dihidrátot és valamilyen 1-aralkil- l,2,4-triazol-5-tiol-vegyületet az alábbi arányokban összekeverünk 10 %-os zselatin-oldattal és granuláljuk. A nedves granulátumot szitáljuk, szárítjuk, keményítővel, talkummal és sztearinsavva! összekeverjük, szűrjük és tablettává préseljük. 1 -(3 ’ ,5 ’-Difluor-benzil)-1,2,4--triazol-5-tiol 100 mg kalcium-szulfát-dihidrát 150 mg répacukor 20 mg keményítő 10 mg talkum 5 mg sztearinsav 3 mg SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, - ahol a képletben n jelentése í-4; X jelentése hidrogén- vagy egy vagy két halogénatom, és R jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (XXXI) általános képletű vegyületet - ahol a képletben X és n jelentése az (I) általános képletbeli jelentéssel azonos - erős sav jelenlétében ciklizálunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
