201526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fluormetoxifenil-dihidropiridinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 201526 B

2

keverünk 48 óra hosszat. Kissé bepároljuk, kétszer kirázzuk metilén-kloriddal és a vizes fázist 10 %-os sósavval megsavanyítjuk, kétszer kirázzuk etil- acetáttal, vízzel mossuk, szárítjuk és bepőároljuk. A terméket rövid kovasavgél oszlopon tisztítjuk. 245 mg (28,8 %) sárga színű habot kapunk, melynek forgatóképessége

[a]20589 — 17,6° (c - 0,512, aceton)

5. példa

A 4. példa analógiájára a másik diasztereomerböl kapjuk a (+)-4- (2-difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro- 2,6-dimetil-3-nitro-piridin-5-karbonsavat.

[а] 20589 - + 20,4° (c - 1,023, aceton)

6. példa b) eljárás

4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil- 3-nitro-piridin-5-karbonsav-(6-hidroxi- hexil)-észter [(-)-enantiomer]

(5) képletű vegyület

1,5 g (4,4 mól) 5. példa szerinti vegyületet 10 ml abszolút dimetil-formamidban oldunk, majd 10 g hexándiol-l,6-tal, 0,44 g 4-dimetil-amino-piridinnel és 2,55 g (6 mmól) l-ciklohexil-3-(2- morfolino-etil)karbodiimid-p-metoxi-toluolszulfonáttal keverjük 44 óra hosszat. A kivált sót leszivatjuk, a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban felvesszük és vízzel, 5 %-os sósavval, vízzel, nátriumhidrongén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A maradékot gyorskromatografáljuk, ciklkohexán és toluol elegyét használjuk. A tiszta frakciókat bepároljuk, éterrel elkeverve kristályosítjuk, leszivatjuk és éterrel mossuk. 1,4 g (72 %) sárga kristályt kapunk.

Op.: 122-124 'C.

[ct]20589 “ - 24,64 (c - 0,9365, kloroform)

7. példa

4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil- 3-nitro-piridin-5-karbonsav-etil-észter

(б) képletű vegyület Op.: 92 °C.

8. példa

4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- 5-dimetil-3-nitro-piridin-5-karbonsav-izopropilészter

(7) képletű vegyület Op.: gyanta

9. példa

4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil- 3-nitro-piridin-5-karbonsav-(ß-cianoetil)-0szter

(8) képletű vegyület Op.: 150 °C.

10. példa

4-(2-difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil- 3-nitro-piridin-5-karbonsav-(3,3- dimetil-butil)-észter

(9) képletű vegyület Op.: gyanta

11. példa

4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil- 3-nitro-piridin-5-karbonsav-(2-acetoxi- etil)-észter

(10) képletű vegyület Op.: 137 °C.

12. példa

4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil- 3-nitro-piridin-5-karbonsav-(2-N-piperidinil- etil)-észter

Op.: gyanta

13. példa

4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l ,4-dihidro-2,6- dimetil- 3-nitro-piridin-5-karbonsav-[2-(N- benzil-N-metil)amino-etil]-észter

(12) vegyület Op.: gyanta

14. példa

4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil- 3-nitro-piridin-5-karbonsav-[2-(2- piridil)-etil]-észter

(13) képletű vegyület Op.: 159 °C.

15. példa

4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil- 3-nitro-piridin-5-karbonsav-oktil- észter

(14) képletű vegyület Op.: 99-100 °C.

16. példa

4-(Difluor-metoxi-fenil)-l,4,-dihidro-2,6- dimetil- 3-nitro-piridin-5-karbonsav-[2-(4-metoxi- fenoxi)etil]-észter

(15) képletű vegyület Op.: 115-118 °C.

17. példa

4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil- 3-nitro-piridin-5-karbonsav-dodecil- észter

(16) képletű vegyület Op.: 88-90 °C.

18. példa

4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil- 3-nitro-piridin-5-karbonsav-(3-fenoxi- propil)-észter

(17) képletű vegyület Op.: 146-149 °C

19. példa

4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil- 3-nitro-piridin-5-karbonsav-(2-fenil- etil)-észter

(18) képletű vegyület Op.: 123 'C.

20. példa

4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil- 3-nitro-piridin-5-karbonsav-(5-fenil- pentil)-észter

(19) képletű vegyület Op.: 88-90 °C.

21. példa

4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil- 3-nitro-piridin-5-karbonsav-nonil- észter

(20) képletű vegyület Op.: 96-97 'C

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5