201526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fluormetoxifenil-dihidropiridinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201526 B 2 A találmány tárgya eljárás új fluor-metoxifenil-dihidropiridinek, és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, különösen vérkeringést befolyásoló pozitív inotróp hatású készítmények előállítására. Ismeretes, hogy az 1,4-dihidropiridinek értágító tulajdonsággal rendelkeznek, és koronária szerként és vérnyomáscsökkentőként alkalmazhatók (lásd az 1 173 062 és 1 358 951 számú nagy- britanniai szabadalmi leírásokat, és a 2 629 892 és 2 752 820 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratokat.) Ismeretes továbbá, hogy az 1,4-dihidropiridinek a sima- és szívizom összehúzódási erejét gátolják, és koszorúér betegségek kezelésére alkalmazhatók [lásd Fleckenstein, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 17, 149-166 (1977)]. A dihidro-piridinek ezen tulajdonságainak ismeretében nem volt előrelátható, hogy a találmány szerint előállított vegyületek összehúzódási erőt erősítő, a szívizomra pozitív inotróp hatást gyakorló tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmány szerint új (I) általános képletű fluor-metoxifenil- dihidro-piridineket állítjuk elő, ahol X jelentése hidrogén- vagy fluoratom, R jelentése 2-12 szénatomos alkil- vagy 2-8 szénatomos alkenilcsoport, vagy 2-8 szénatomos alkadienilcsoport, amelyek adott esetben hidroxilcsoporttal, fenil-csoporttal, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, piridil-, vagy piperidinocsoporttal, 3-6 szénatomos cikloakil-csoporttal, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi- csoporttal, ciano-, vagy benzil-amino-csoporttal, vagy (1-4 szénatomos)alkil-benzil-amino-csoporttal, (1-4 szénatomos)alkil- oxi-karbonil-amino-csoporttal, fenoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)- fenil-oxi-csoporttal, fenil- és (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil- csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy (1-4 szénatomos)alkoxikarbonil-amino-csoporttal szubsztituálva lehetnek, vagy 2-12 szénatomos alkoxi-alkil- vagy alkil-tio-alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek racemátok és optikailag tiszta formában is előfordulhatnak. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek ahol X jelentése hidrogén- vagy fluoratom, R jelentése 2-12 szénatomos alkilcsoport, és amely hidroxilcsoporttal, ciano- vagy fenilcsoporttal, fenoxicsoporttal, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal, piridil-, piperidil-, acetil-oxi- csoporttal vagy hordozhat, mégpedig legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal és benzilcsoporttal; helyettesített aminocsoporttal lehet szubsztituálva; vagy R lehet még legfeljebb 8 szénatomos alkenilcsoport is. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése hidrogén- vagy fluoratom, R jelentése 2-12 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, cianocsoporttal, fenil- vagy fenoxicsoporttal, 4-metoxi-fenoxi-csoporttal, piridilcsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal, benzil-metil- aminocsoporttal lehet szubsztituálva; vagy lehet továbbá legfeljebb 8 szénatomos alkenilcsoport, vagy ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklopropil-metil-, ciklopentil-metil- vagy ciklohexil-metilcsoport is. Az (I) általános képletű vegyületeket racém formában - ahol R és X jelentése a fenti -úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű aldehidet - ahol X jelentése a fenti - és a (III) képletű nitro-acetont vagy ezek (IV) általános képletű Knoevenagel-kondezációs termékét - ahol X jelentése a fenti - egy (V) általános képletű amino-krotonsav-észterrel - ahol R jelentése a fenti - adott esetben inert oldószer jelenlétében reagáltatjuk, vagy b) egy (VI) általános képletű dihidropiridin-származékot vagy adott esetben egy (X) általános képletű diasztereomer vegyület hirdolízisével előállított, exantiomerjét - ahol X jelentése a fenti R* királis R észterezőcsoport - (VII) általános képletű alkohollal - ahol R jelentése a fenti - adott esetben reakcióképes savszármazékon keresztül reagáltatjuk. Az enantiomertiszta formát úgy kapjuk például, hogy a (X) általános képletű dihidropiridinek diasztereomer elegyeit - ahol X jelentése a fenti és R* jelentése optikailag aktív észtercsoport - kristályosítással, kromatografálással vagy Craig- féle megosztással az egyes diasztereomerekké választjuk külön, majd ezt követően a (XI) általános képletű enantiomertiszta karbonsavakat állítjuk elő, majd ezeket (VII) általános képletű alkoholokkal észteresítve a megfelelő (I) általános képletű enantiomertiszta dihidropiridinekké alakítjuk. Az a) eljárást az 1. reakcióvázlattal szemléltethetjük, a b) eljárást a 2. reakcióvázlat mutatja be. Az enantiomerek szétválasztását például a 4. reakcióvázlattal szemléltetjük. A találmány szerint előállított vegyületek sztereoizomer formákban fordulnak elő, melyek vagy képként és tükörképként (enantiomerek) vagy nem képként és tükörképként (diasztereomerek) viselkednek. A találmány kiterjed az antipódok és a racém formák, valamint a diasztereoizomer elegyek előállítására is. A racém formákat éppenúgy, mint a diasztereomereket ismert módon választhatjuk külön a sztereoizomer egységes komponensekké (lásd E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962). Királis észtercsoportként alkalmas valamennyi enantiomertiszta alkohol észtere, például 2-butanol, 1-fenil-etanol, tejsav, tejsavészter, mandulasav, mandulasav-észter, 2-amino-alkoholok, cukorszármazékok és sok más enantiomertiszta alkohol. A diasztereomerek elválasztását általában frakcionált kristályosítással, oszlopkromatografálással vagy Craig-féle megosztással végezzük. Esetről esetre kell eldönteni, hogy melyik az optimális eljárás, néha célszerű az egyes eljárásokat kombibálni. Különösen megfelelő a kristályosítással vagy Craig- féle megolsztással történő elkülönítés, illetve ennek a két eljárásnak a kombinációja. Oldószerként a ilyen eljáráshoz a szokásos oldószereket használhatjuk, előnyösen alkoholokat, például metanolt, etanolt, n- illetve izopropanolt, étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy glikol-mono vagy -dietilétert, jégecetet, piridint, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, acetonitrilt, hexametil-foszforsav-triamidot, toluolt, acetont, metilénkloridot, hexánt, formamidot, vizet, ecetsav-etil-észtert stb. használhatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
