201521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonista hatású benzil-tio- vagy benzil-szulfonil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201521 B 2 eluáljuk. Az eluátumból az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítva 32 %-os hozammal 230 mg terméket nyerünk. e) 2-Hidroxi-3-(2-karboxi-feniI-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása 0,23 g (0,4 mmól), az ld) példa szerint előállított vegyület 5 ml metanolban, 2 ml vízben és 2 ml 2,5 n nátrium-hidroxidban készült szuszpenzióját 10 percig 95 "C hőmérsékleten tartjuk, majd 2 órán át 22 ”C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután 20 ml vízzel meghígítjuk és szűrjük. A szűrletet megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot acetonitrilből kristályosítva 82 %-os hozammal 182 mg kívánt terméket nyerünk. NMR (CDCh/MeíCO) 9,70 ppm (széles s, 3H), 7.05-8.06 (m. 13H), 5,28 (3, 1H), 4,76 (d. 1H) 2.40-3,05 (m, 4H). 1.13-1.72 (m, 12H). 2. Példa 2(S)-Hidroxi-3(R)-(2-karboxi-fenil-metil-tio)-3-[2- -(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása a) 3-(2-karbometoxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-2-hidroxi-propionsav-metil-észter előállítása 1,2 g (3,28 mmól), az le) példa szerint előállított terméket 2 % trietil-amint tartalmazó 20 ml metanolban oldunk és az oldatot argongáz atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. 0,623 ml (5,45 mmól) 3-merkapto-propionsav-metil-észtert és 1,45 ml (9,84 mmól) trietil-amint 15 ml metanolban oldunk és a fenti elegyhez hozzácsepegtetjük. Az elegyet 18 órán át keverjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk róla. és a visszamaradó anyagot 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. így a kívánt termék és regioizomerje. a 2-(2-karbometoxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-3-hidroxi-propionsav-metil-észter elegyét nyerjük. Az elegyet 100 g semleges alumínium-oxid hordozón ismételten kromatografálva a kívánt terméket elválasztjuk. b) Eritro-3-(2-karboxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-2-hidroxi-propionsav előállítása 320 mg (0.66 mmól) a 2a) példa szerint előállított terméket 10 ml metanolban oldunk és argongáz atmoszférában jégfürdő hőmérsékletén keverjük. Az elegyhez hozzácsepegtetünk 2,5 ml (2,5 mmól) 1 n nátrium-hidroxid oldatot. Ezután a jégfürdőt eltávolítjuk, az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd hűtve 18 órán át. Ezután további 1 órán át keverjük az elegyet szobahőmérsékleten, a metanolt eltávolítjuk róla. a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk. és pH-ját híg hidrogén-kloriddal 3,5-re állítjuk. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott nyersteiméket 20 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként etil-acetát, hexán és hangyasav 30:70:0.5 arányú elegyét alkalmazzuk. így a szabad savat nyerjük termékként. c) A 3-(2-karboxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-2- -hidroxi-propionsav rezolválása 63,5 g (0,138 mól), a 2b) példa szerint előállított racém disavat 700 ml izopropanolban veszünk fel, és 57,1 g (0,286 mól) (R)-4-bróm-a-fenetil-amin 200 ml izopropanolban készült oldatával reagáltatjuk 25 °C hőmérsékleten. A kapott oldatot 3 órán át keverjük, eközben a 2S,3R-diamin-só kikristályosodik. A szuszpenziót 5 “C hőmérsékletre hűtjük, szűrjük és a sót etanolból kétszer kristályosítjuk. így 72 %-os hozammal 37,7 g 2S,3R-diamin-sót nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 146-147 °C. [ap'c = -15.8” (C = 1, CH3OH). A 37,7 g (0,0497 mól) diamin-sót részletekben hozzáadjuk 400 ml hideg, 0,5 n vizes hidrogén-kloridhoz. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az etil-acetátos fázist 0,5 n hidrogén-kloriddal háromszor mossuk. Ezután az etil-acetátos oldatot telített nátrium-klorid—oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. így 97 %-os hozammal 19,5 g kívánt 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-karboxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsavat nyerünk. [ocp-C = _ 4o?8" (C=l, CHCI3). d) 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-karbometoxi-etil-tio)-3-[2- -(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása 1,0 g (2,18 mmól) 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-karboxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav 100 ml dietil-éterben készült oldatát éteres diazometán oldattal reagáltatunk szobahőmérsékleten 30 percig. Az éter lepárlása után 100 %-os hozammal 1,06 g 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-karbometoxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észtert nyerünk. e) 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-karbometoxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása 675 mg (1,39 mmól), a 2d) példa szerint előállított vegyület 12 ml tetrahidrofuránban és 4 ml N,N-dimetil-formamidban készült oldatát 0 °C hőmérsékleten 2.92 mmól nátrium-hidriddel reagáltatjuk. 30 perc elteltével 350 mg (1,53 mmól) 2-karbometoxi-benzil-bromidot adunk a reakcióelegybe, és az elegyet 22 °C hőmérsékleten 2 órán, majd 60 °C hőmérsékleten további 2 órán át keverjük. Az elegyet ezután lehűtjük, vízzel meghígítjuk, megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot először szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyét alkalmazva eluensként. majd alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát, hexán és metanol 75:25:1 arányú elegyét alkalmazva. így 230 mg terméket nyerünk olaj formájában. f) 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-karboxi-fenil-metil-tio)-3-[2- -(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása 130 mg (0,24 mmól), a 2e) példa szerint előállított termék 2 ml metanolban készült oldatához 2 ml 2.5 n nátrium-hidroxidot adunk, és az elegyet 80 ”C hőmérsékleten 10 percig reagáltatjuk. Az oldatot ezután 10 ml vízzel hígítjuk, szűrjük, a szűrletet savanyítjuk. majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd eltávolítjuk róla az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
