201521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonista hatású benzil-tio- vagy benzil-szulfonil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 20152! B 2 d B X in vitro-Log K b 5. 0 4-C02H OH 7,6 6. 1 2-OCHs, 4-CO2H OH 7,9 v 7. 1 4-CO2H OH 7,1 8. 1 2-F, 4-CO2H OH 7,8 9. 0 4-CO2H OCH3 7,6 10. 0 4-OH OH 5,9 11. 1 4-CO2H 2-COH3 OCH3 7,4 12. 1 4-CO2H 2-OCH3 H 7,5 13. 1 2-OCH3 5-CO2H OH 6,5 A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászati célra alkalmas sóikat, például alkálifémsóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. A készítmények előállításához az (I) általános képletű vegyületet vagy fenti sóját a leukotriének hatásának, például az asztma tüneteinek vagy más túlérzékenységi betegségek tüneteinek gátlására elegendő mennyiségben gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal elegyítjük. A folyadék vagy szuszpenzió formájú gyógyászati készítmények hordozó- vagy hígítóanyagai lehetnek például vizes rendszerek esetén a víz, nemvizes rendszerek esetén etanol, glicerin, propilénglikol, kukoricaolaj, gyapotmagolaj, földimogyoróolaj, szezámolaj, folyékony paraffin vagy ezek elegyei vízzel. Szilárd rendszerek esetén hordozó- vagy hígítóanyagokként alkalmazhatunk laktózt, kaolint és mannitot; aeroszolos rendszerekben diklór-difluor-metánt, klór-trifluor-etánt vagy komprimált szén-dioxidot. A találmány szerint előállított készítmények a gyógyászati célra alkalmas hordozó- és hígítóanyagokon kívül tartalmazhatnak egyéb segédanyagokat is, például stabilizálószereket, antioxidánsokat, tartósítószereket, csúszást elősegítő szereket, szuszpendálószereket, viszkozitást módosító anyagokat és egyéb segédanyagokat, azzal a megkötéssel, hogy a további segédanyagok nem károsak a készítmény terápiás hatására. Az előállítandó készítmény és a gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy hígítóanyag típusa természetesen az alkalmazott adagolási módtól, azaz parenterális, helyi vagy belégzéses adagolási módtól függ. Általában, különösen pedig az asztma megelőző kezelésére, a készítményeket belégzéses adagolásra alkalmas formára szereljük ki. így a készítmény a hatóanyagnak vizes szuszpenzióját vagy oldatát tartalmazza szokásos aeroszolos készülékben. Más megoldás szerint a készítmény a hatóanyagnak megfelelő cseppfolyósított hajtóanyagban vagy komprimált gázban lévő szuszpenziója vagy oldata, amelyet a megfelelő nyomás alatt álló aeroszol-tartályból adagolunk. A készítmények tartalmazhatnak szilárd hatóanyagot, szilárd hígítóanyaggal meghígítva, az ilyen készítményeket por-inhalációs eszközből adagoljuk. A fenti készítményekben a hordozó- vagy hígítóanyag mennyisége változó, de előnyösen a hatóanyag szuszpenziójának vagy oldatának nagyobb részét teszi ki. Ha a hígítóanyag szilárd anyag, jelen lehet a szilárd hatóanyagnál kisebb, azzal azonos vagy annál nagyobb mennyiségben is. Parenterális adagolás céljára a találmány szerint steril injektálható oldat vagy vizes vagy nemvizes folyékony szuszpenzió készítményeket állítunk elő. Helyi alkalmazás céljára a találmány szerint előállított hatóanyagokból krémeket vagy kenőcsöket készítünk. Általában az (I) általános képletű vegyületeket a kezelendő lénynek olyan készítmény formájában adjuk be, amely a hatóanyagot nemtoxikus, az allergiás válasz tüneteinek gátlásához elegendő mennyiségben tartalmazza. Ilyen módon alkalmazva a készítményt, a szokásos adag 350 mg - 700 mg hatóanyag egy-egy adagoláskor. A napi dózist célszerűen 1-4 egyenlő részre osztjuk el, a teljes napi dózis 350 és 2800 mg közötti. Az ismertetett gyógyászati készítményeket a gyógyszerészek számára ismert módon, a kívánt végterméknek megfelelően állítjuk elő. A találmány szerint előállított hatóanyagok hatásos mennyiségét tartalmazó készítményeket a kezelendő lénynek adva gátoljuk a mediátorok által kiváltott allergiás válaszok tüneteit. Az adagolást végezhetjük megfelelő időközökben beadott dózisegységekkel vagy kívánt esetben egyetlen dózissal. Általában a készítményt akkor alkalmazzuk, ha az allergiás tünetek csökkentése éppen kívánatos. Végezhetünk azonban folyamatos vagy profilaktikus kezelést is. Az alkalmazandó dózis konkrét meghatározása az előzőekben ismertettek alapján szakember feladatköre, figyelembe véve olyan tényezőket is, mint például a kezelendő allergiás állapot súlyossága. A találmány szerint előállított vegyületek önmagukban vagy hisztamin Hi-receptor antagonistákkal kombinálva gátolják izolált, érzékennyé tett tengerimalac légcső (a légzési anafilaxis modellje) antigén által kiváltott összehúzódását. Hisztamin Hi-receptor antagonistaként alkalmazhatunk például mepiramint, klór-feniramint és 2-[4-(5-bróm-3-metil-pirid-2-il)-butil-amino]-5-[(6-metil-pirid-3-il)-metil]-4-pirimidont és más ismert Hí-receptor antagonistákat. Az előzőekben említett gyógyászati készítmények ugyancsak tartalmaznak gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyagot, valamint az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati célra alkalmas sójának és egy hisztamin Hí-receptor antagonistának a légzőrendszer antigén által indukált anafilaxisának gátlására alkalmas mennyiségű kombinációját. Az (I) általános képletű vegyületekből az ilyen készítményekben az előzőekben ismertetett dózist alkalmazzuk, a hisztamin Hí-receptor antagonistákból ugyancsak az ismert hatásos dózist használjuk. Az előzőekben a kizárólag (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó készítményeknél leírt adagolási módok használhatók az (I) általános képletű hatóanyag és a hisztamin Hi-receptor antagonista hatóanyag kombinációját tartalmazó készítmények adagolásánál. A következőkben a hatóanyag és a gyógyászati készítmények találmány szerinti előállítását mutatjuk be példákban. A példák nem korlátozó jellegűek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
