201521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonista hatású benzil-tio- vagy benzil-szulfonil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201521 B 2 3-(2-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]--propionsav; 3-(2-karboxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav; és 3-(4-karboxi-2-metoxi-fenil-metil-tio)-3-[2-(8--fenil-oktil)-feniI]-propionsav. Az (I) általános képletű vegyületek harmadik alcsoportját képezik az (V) általános képletű vegyületek. A képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott. Az (V) általános képletű vegyületek példáiként hozzuk fel az alábbi vegyületeket. 2-(2-karboxi-fenil-tio)-2-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-ecetsav; 2-(2-karboxi-fenil-metil-tio)-2-[2-(8-fenil-oktil)-fenilj-ecetsav; 2-(3-karboxi-fenil-metil-tio)-2-[2-(8-fenil-oktil)-fenilj-ecetsav. A találmány szerint előállított vegyületekből, amelyek egy vagy két karbonsavcsoportot tartalmaznak, ismén eljárásokkal, gyógyászati célra alkalmas bázisok alkalmazásával sókat képezhetünk. Megfelelő bázisok a szerves és szervetlen bázisok, például az ammónia, az arginin, a szerves aminok, az alkáliföldfém- vagy alkálifém-bázisok. Különösen alkalmasak a kálium-, nátrium-, ammonium-, magnézium- és kalciumsók. Az (I) általános képletű vegyületek némelyike egy vagy két aszimmetriacentrumot tartalmaz. Ez azt a lehetőséget foglalja magában, hogy ezek a vegyületek kettő vagy négy sztereoizomer formában létezhetnek. A találmány körébe tartozik valamennyi sztereoizomer. a racemátok vagy elegyeik előállítása. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése -CO2H. célszerűen a (VIII) általános képletű aldehid prekurzorból - R] jelentése az előzőekben megadott - állítjuk elő. Egy (VIII) általános képletű vegyületet cink-jodid jelenlétében alacsony hőmérsékleten, közömbös oldószerben trimetil-szilil-cianiddal reagáltatva trimetil-szilil-csoporttal védett cianohidrinné alakítunk. Ezt a vegyületet gázállapotú hidrogén-kloriddal reagáltatjuk metanolban, így a 2-hidroxi-ecetsav-metil-észter számazékot nyerjük. amelyet tionil-kloriddal reagáltatva a 2-klór-acetát-származékká alakítunk. Ezt az értékes köztiterméket reagáltatjuk ezután a megfelelően megválasztott helyettesített tiollal, és a kapott vegyületből az észter védőcsoportot eltávolítva nyerjük az (I) általános képletű terméket. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket. amelyekben Y jelentése -CH2CO2H vagy -CH(X)CC>2H, ahol X jelentése hidrogénatom vagy 1^1 szénatomos alkoxicsoport, a megfelelő (VIII) általános képletű aldehid és észterezett bróm-acetát. célszerűen terc-butil-bróm-acetát dietil-alumínium-klorid, cinkpor és katalitikus mennyiségű réz-bromid elegyével való reagáltatásával állítjuk elő, a reagáltatást alacsony hőmérsékleten közömbös oldószerben hajtjuk végre. így az észterezett 3-hidroxi-propionát-származékot nyerjük. amelyet ezután közvetlenül reagáltatunk a helyettesített tiollal trifluor-ecetsavban. Más eljárás szerint trimetil-borát és cink tetrahidrofuránban lévő elegyét alkalmazzuk a 3-hidi'oxi-propionát-származék előállítására. Egy további eljárás szerint egy (Vili) általános képletű aldehidet alacsony hőmérsékleten egy észterezett ecetsav, célszerűen terc-butil-acetát lítiumsójával reagáltatunk közömbös oldószerben. így az észterezett 3-hidroxi-propionátot nyerjük. A fenti reakció szerint egy (VIII) általános képletű aldehidet észterezett 2- -bróm-propionáttal reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben Y jelentése CH(CH3)C02H. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben q értéke 2, a megfelelő tiovegyületet célszerűen nátrium-perjodáttal vagy meta-klór-perbenzoesavval oxidáljuk, így a megfelelő szulfonterméket nyerjük. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket. amelyekben Y jelentése -CH(OH)(CH2)pCCbH a (X) általános képletű epoxid-prekurzorokból állítjuk elő. A képletben Rí és p jelentése az előzőekben megadott, Rí j jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport. A (X) általános képletű vegyületet aprotikus oldószerben trietil-aminnal és helyettesített tiollal reagáltatjuk, majd az észter védőcsoportot eltávolítjuk, így nyerjük az (I) általános képletű terméket. Azokat a (X) általános képletű epoxid-prekurzorokat, amelyekben p értéke 2, a (XI) általános képletű bróm-benzol-származékok Grignard-származékának akroleinnel való reagáltatásával, majd a kapott enol-származéknak trialkil-ortoacetáttal való reagáltatásával, végül m-klór-perbenzoesavval való epoxidálással állítjuk elő. Azokat a (X) általános képletű epoxid-prekurzorokat. amelyekben p értéke 0, a (VIII) általános képletű aldehidnek rövidszénláncú alkil-klór-acetáttal és alkálifém-alkoxiddal, például nátrium-metoxiddal való reagáltatásával állítjuk elő. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket. amelyekben Y jelentése -CH(CH2)pCOOH, előállíthatjuk OH egy (XII) általános képletű észterből is. A képletben R7 és Rs azonos vagy különböző, jelentésük 1-6 szénatomos alkilcsoport és q értéke 2. Egy (XII) általános képletű vegyületet közömbös oldószerben nátrium-hidriddel reagáltatunk, majd a kapott terméket helyettesített benzil-bromiddal reagáltatva nyerjük az (I) általános képletű terméket. Az (VEI) általános képletű aldehidek ismertek vagy könnyen előállíthatok általában alkalmazott eljárásokat, például az alábbiakat használva: Az olyan (I) általános képletű vegyületek aldehid-prekurzorait, amelyekben Rí jelentése például 8-10 szénatomos alkilcsoport, a megfelelő 2-alkoxi-fenil-4,4-dimetil-oxazolinból állíthatjuk elő [lásd a Meyers és mtársai. J. Org. Chem., 43 1372 (1978) szakirodalmi helyen]. Az olyan (I) általános képletű vegyületek aldehid-prekurzorait, amelyekben Rí jelentése például 7—10 szénatomos alkoxicsoport, a megfelelő 2-hidroxi-benzaldehid megfelelő alkilezőszerrel végzett 0- -alkilezésével állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek alkil-tio-csoportot tartalmazó aldehid prekurzorait a megfelelő helyettesített o-halogén-alkil-tio-benzolnak megnéziummal és dimetil-formamiddal való reagáltatásával állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek fenil-tio-alkil-csoportot tartalmazó aldehid prekurzorait a megfele-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
