201517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polietilénglikol-karbaminátok és ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, valamint diagnosztikumok
I HU 201517 B 2 nyomás alatt, majd további 16 órán át ugyancsak 40°-on igen nagy vákuumban szárítjuk. Az így kapott deferrioxamin B-ből 381,0 g-ot 4000 ml tetrahidrofurán és 2000 ml desztillált víz elegyében 30 perc alatt hozzáadunk egy acilezőszerhez, melynek elkészítési módja az alábbiakban következik: 2000 ml tetrahidrofuránban levő 448,0 g polietilénglikol-monometil-éterhez (átlagos molekulasúlya kb. 516, az Union Carbide cég Carbowax MPEG 550 nevű terméke, mimellett az alkalmazott sarzs az 1. példa szerintitől különbözik és a polietilénglikol átlagosan 11 egység -CH2-CH2-O- képleté csoportot tartalmaz) hozzáadunk 142,4 g l,l’-karbonil-bisz-lH-imidazolt. Ezután az elegyet 200 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk és 16 óra hosszat keverjük, majd a tiszta oldatot feldolgozzuk. A reakcióelegyet 3 órán át 40-45° hőmérsékleten keverjük, ezután a tiszta oldatot lehűtjük és 4 részre osztva bepároljuk. Mindegyik részhez két ízben 1000 ml n-butanolt adunk és szárazra pároljuk. Ezután a két első részt egyesítjük, majd 905 g súlyúra betöményítjük és 345 g n-butanollal hígítjuk. Az így kapott szuszpenziót 10 °-ra hűtjük, majd 18 ml vizet adunk hozzá, 16 órán át keverjük, ezután szűrjük. A szűrési maradékot 1000 ml diizopropil-éter-n-butanol (1:1) eleggyel mossuk, majd 1000 ml butanolba felvesszük, ezt előbb 3 órán át 40-45 °-on, ezt követően 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és 10 °-ra lehűtjük. Ezután 5000 ml diizopropil-éterrel hígítjuk, 2 óra leforgása alatt 20 ml vizet adunk hozzá és 16 órán át 10°-on keverjük, majd szűrjük. A szűrési maradékot 1000 ml diizopropil-éter-n-butanol (1:1) eleggyel mossuk és 40 '-on igen nagy vákuum alatt szárítjuk. A másik két részletet is ugyanilyen módon feldolgozzuk. A termék 1 mól vizet tartalmaz és elemanalízise a C49H94N6O2 1 x 1 mól H2O bruttóképlet alapján az alábbi eredménnyel járt: talált: C=52.50 %; H=8,50 %; N=7,50 %. számított: C=52.49 %; H=8,63 %; N=7,49 %. HPLC. RT = 10.00 perc. S. példa N-[cű-Metoxi-(dodekakisz-etiIén-oxi)-karbonil]-0,0’ ,0”-tri-(n-oktanoil)-deferrioxamin B, ahol a dodekakisz-etilén-oxi- olyan -(CH2-CH2-0)n- általános képletű csoport, melyben n átlagos értéke: 12. 11,47 g (10 mmól) N-[w-metoxi-(dodekakisz-etilén-oxi)-karbonil]-deferrioxamin B-t, ahol a dodekakisz-etilén-oxi-csoport olyan -(CH2-CH2-0)n- általános képletű csoportot jelent, melyben n átlagos értéke: 12 (1. példa) 100 ml acetonitril és 100 ml metilén-diklorid elegyével készített szuszpenziójához előbb 5.6 ml (40 mmól) trietil-amint, majd szobahőmérsékleten cseppenként 11.99 ml (70 mmól) kaprilsav-kloridot adunk. A reakcióelegy kissé felmelegszik. Ezt az elegyet azután 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, miközben 1 órai keverés után tiszta oldat keletkezik. Mindezek után az oldószereket elpárologtatjuk, majd a kapott maradékot metilén-diklorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az így kapott sárga színű olajos terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk és azt amorf, olajos konzisztenciájú, színtelen formában kapjuk meg. A termék erősen higroszkópos és fél mól vizet tartalmaz. Elemanalízise a C75H140N6O25 bruttó képlet alapján: talált: C=58,74 %; H=9,34 %; N=5,43 %; 0=26,60 %. számított: C=58,69 %; H=9,26 %; N=5,47 %; 0=26,58 %. A tennék vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke = 0,40 (9:1 arányú metilén-diklorid-izopropanol eleggyel) és 0,80 (4:1 arányú metilén-diklorid-metanol eleggyel). 9. példa N-[oj-Metoxi-(dodekakisz-etilén-oxi)-karbonil]-0,0’ ,0”-tri-(etoxi-karbonil)-deferrioxamin B, ahol a dodekakisz-etilén-oxi- olyan -(CH2-CH2-0)n- általános képletű csoport, melyben n átlagos értéke: 12. 11.47 g (10 mmól) N-[co-metoxi-(dodekakisz-etilén-oxi)-karbonil]-deferrioxamin B-t, ahol a dodekakisz-etilén-oxi-csoport olyan -(CH2-CH2-OV általános képletű csoportot jelent, melyben n átlagos értéke: 12 (1. példa) 100 ml acetonitril és 100 ml metilén-diklorid elegyével készített szuszpenziójához előbb 5,6 ml (40 mmól) trietil-amint, majd szobahőmérsékleten cseppenként 6,70 ml (70 mmól) klór-hangyasav-etil-észtert adunk. A reakcióelegy kissé felmelegszik. Ezt az elegyet azután 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, miközben 1 órai keverés után tiszta oldat keletkezik. Mindezek után az oldószereket elpárologtatjuk, majd a kapott maradékot metilén-diklorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. így összesen 11,4 g olajos konzisztenciájú, sárga színű maradékot kapunk, ezt 750 ml szilikagélen kromatografáljuk úgy. hogy az anyagot metilén-dikloridban visszük fel, míg az eluálást metilén-diklorid-izorpopanol (95:5) eleggyel végezzük. Amorf, színtelen, olajos terméket kapunk, amely erősen higroszkópos és fél mól vizet tartalmaz. Elemanalízise a C60H110N6O28 x 0.5 mól H2O bruttó képletnek felel meg: talált: C=52,39 %; H=8,28 %; N=6,45 %; 0=33,44 %. számított: C=52,51 %; H=8,15 %; N=6.12 %; 0=33.22 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke: 0,20 (9:1 arányú metilén-diklorid-izopropanol elegybe), illetve 0,60 (4:1 arányú metilén-diklorid-metanol elegy ben). Analóg módon lehet előállítani az N-[co-metoxi-(dodekakisz-etilén-oxi)-karbonil]-0,0’,CT-tri-[tű-metoxi-(bisz- vagy trisz-etiién-oxi)-karbonil]-deferrioxamin B-t, ahol a dodekakisz-etilén-oxi- olyan -(CH2-CH2-0)n- általános képletű csoport, melyben n átlagos értéke: 12. 10. példa N-[co-Metoxi-(dodekakisz-etilén-oxi)-karbonil]-0,0’ ,0”-tri-(etoxi-karbonil-metil-amino-karbonil)-deferrioxamin B, ahol a dodekakisz-etilén-oxi- olyan -(CH2-CH2-0)n- általános képletű csoport, melyben n átlagos értéke: 12. 11.47 (10 mmól) N-[o>-metoxi-(dodekakisz-etilén-oxi)-karbonil]-deferrioxamin B-t, ahol a dodekakisz-etilén-oxi-csoport olyan -(CH2-CH2-0)n- általános képletű csoportot jelent, melyben n átlagos értéke: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
