201517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polietilénglikol-karbaminátok és ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, valamint diagnosztikumok
1 HU 201517 B 2 A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményeket önmagukban véve ismert módszerekkel, így például a szokásos keverési, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. így például az orális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítményeket úgy kaphatjuk meg, hogy a hatóanyagot egy vagy több szilárd hordozóanyaggal kombináljuk, az így kapott keveréket adott esetben granuláljuk, majd a keverékből, illetőleg a granulátumból - kívánt és szükséges esetben további megfelelő segédanyagok hozzátétele után - tablettákat vagy drazsémagokat készítünk. Az injekciós beadásra szolgáló oldatokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot deionizált és pirogénmentes vízben oldjuk, adott esetben pufferanyagok és konzerválószerek hozzátétele mellett, majd az oldatot sterilre szilijük és a szükséglethez igazodva letöltjük és/vagy liofilizáljuk. Alkalmas hordozóanyagok elsősorban a töltőanyagok. Ilyenek például a cukorféleségek, mint pl. a Iaktóz, a szacharóz, a mannit és a szorbit; a cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, mint pl. a trikalcium-foszfát vagy a kalcium-hidrogén-foszfát; továbbá a kötőanyagok, mint pl. a keményítőféleségek, így pl. a kukoricakeményítő, a búzakeményítő, a rizskeményítő vagy a burgonyakeményítő, továbbá a metilcellulóz, a hidroxi-propil-metil-cellulóz, a nátrium-karboximetil-cellulóz és/vagy a poli(vinil-pirrolidon). Kívánt esetben használhatunk szétesést elősegítő szereket, ilyenek a fent említett keményítőféleségek, továbbá a karboximetilkeményítő, a tériiálósított poli(vinil-pirrolidon), az alginsav vagy valamilyen sója, mint pl. a nátrium-alginát. A további segédanyagok közül elsősorban a csúszásszabályozó- és kenőanyagokat említjük meg, ilyen pl. a kovasav, a talkum, a sztearinsav és sói, így például a magnézium-sztearát vagy a kalcium-sztearát és/vagy a polietilénglikol. A drazsémagokat megfelelő bevonattal látjuk el, ezek adott esetben a gyomorsavval szemben ellenállók lehetnek. Ezekhez a bevonatokhoz - egyebek mellett - tömény cukoroldatokat használunk, melyek adott esetben még gumiarábikumot, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)-t, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot is tartalmaznak, de megfelelő szerves oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében oldott lakkot is alkalmazhatunk. A gyomorsavval szemben ellenálló bevonatok készítéséhez az erre alkalmas cellulózszármazékok, így pl. az acetilcellulóz-ftalát vagy a hidroxipropil-metilcellulóz-ftalát oldatát használjuk. A tablettákhoz illetve a drazsébevonatokhoz színezékeket vagy pigmenteket is lehet adni, pl. a különböző hatóanyagtartalmú készítmények azonosítása vagy megjelölése céljából. További, orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a zselatinból készült összedugható kapszulák, valamint a zselatinból és valamilyen lágyítóból, így pl. glicerinből vagy szorbitból készült lágy, zárt kapszulák. Az összerakható kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában tartalmazhatják, ami pl. valamilyen töltőanyaggal, így kukoricakeményítővel vagy valamilyen kötőanyaggal és/vagy csúsztatószerrel, így talkummal vagy magnézium-sztearáttal készült és adott esetben stabilizálószerekkel lehet összekeverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamilyen alkalmas folyadékban. így folyékony zsírokban (olajokban), paraffmolajban vagy folyékony polietilénglikolban van oldva vagy szuszpendálva és az ilyen oldatok vagy szuszpenziók is tartalmazhatnak stabilizálószereket. Orális beadásra alkalmas további gyógyszerformák a szokásos módon készített szirupok. Ezek a hatóanyagot kb. 5 % - kb. 20 %, előnyösen kb. 10 % vagy ehhez hasonló koncentrációban szuszpendálva tartalmazzák úgy, hogy 5 vagy 10 ml kimérésével egyszeri beadásra alkalmas dózishoz juthassunk. Ezen túlmenően szóba jöhetnek még például a .,shake”-ek előállítására alkalmas poralakú vagy a koncentrált folyékony készítmények is, melyekből pl. tejjel összerázva a beteg maga is elkészítheti a gyógyszerét, mivel az ilyen koncentrátumok egyszeri dózisnak megfelelően is kiszerelhetők. Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményként például a szuppozitóriumok jönnek tekintetbe; ezek a hatóanyag és valamilyen szuppozitórium-alapmassza kombinációjából állnak. Szuppozitórium-alapmassza céljaira alkalmasak pl. bizonyos természetes eredetű vagy szintetikus trigliceridek, egyes paraffin szénhidrogének, polietilénglikolok és magasabb molekulasúlyú alkanolok. Alkalmazhatunk még zselatinba foglalt végbélkapszulákat is, ezek a hatóanyag és egy alapmassza kombinációját tartalmazzák. Ilyen alapmasszaként például folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffin szénhidrogének jönnek tekintetbe. Parenterális alkalmazásra elsősorban a vízoldható hatóanyagok vizes oldatai alkalmasak. Alkalmasak még a hatóanyagból készített szuszpenziók, így a megfelelő és injekciós úton beadható olajos szuszpenziók is, melyek előállításához alkalmas lipofil oldószereket vagy vehikulumokat, mint pl. zsírjellegű olajokat, példának okáért szezámolajat vagy szintetikusan előállított zsírsav-észtereket, mint pl. etil-oleátot vagy triglicerideket használunk. További parenterális gyógyszerkészítmények az injekciós úton beadható vizes szuszpenziók, melyek viszkozitást növelő anyagokat, mint pl. nátrium-karboximetil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt, valamint adott esetben még valamilyen stabilizátort is tartalmaznak. A találmány diagnosztikai célokra alkalmas kompozíciókra is vonatkozik, ezek az Ai. A’ és A3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek megfelelő fémkomplexeit tartalmazzák, előnyösen vizes oldat vagy száraz preparátum alakjában. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók pl. az olyan betegségek kezelési eljárásában, melyeknél - miként azt a korábbiakban már leírtuk - például a testben a háromértékű vas vagy az alumínium túlsúlyba került. A kezelési eljárás jellemző vonása, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet profilaktikusan vagy terápiásán hatásos mennyiségben beadjuk a betegnek. Emellett elsősorban a fentiekben megnevezett gyógyszerkompozíciókat használjuk. Egy kb. 70 kg testtömegű melegvérű számára a napi dózis kb. 0,2 - kb. 10 g. előnyösen kb. 0,5 g - 5 g valamelyik jelen találmány szerinti vegyületből. Az A|, A2 és A3 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek fent említett fémkomplexei diagnosztikai célokra. így különösen a mágneses rezonancián alapuló diagnosztika területén alkalmazhatók. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
