201509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenolszármazékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
1 HU 201509 B T fenil)-7-[3-(l-hidroxi-etil)-6-metoxi-2,4,5-trimetil-fenil]-heptanoátot (0,73 g) (62. számú vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-spektrumát a 3. és 4. táblázat tartalmazza. Hasonlóan állítjuk elő a 63. számú vegyületet. 5 18. példa A 64. számú vegyület előállítása Metil-7-(4-fluor-fenil)-7-[3-(l-hidroxi-etil)-6-metoxi-2.4,5-trimetil-fenil]-heptanoátnak (1,4 g) benzolban 10 készített oldatához aktivált mangán-dioxidot (1,4 g) adunk és a reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük. A katalizátort kiszűrjük és etanollal mossuk. A mosófolyadékot egyesítjük a, szűrlettel és a kapott reakcióelegyet bepároljuk. így kapjuk a metil-7-(3-ace- 15 til-6-metoxi-2,4,5-trimetil-fenil)-7-(fluor-fenil)-heptanoátot (1,3 g) (64. számú vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-spektrumát a 3. és 4. táblázat tartalmazza. Hasonlóan állítjuk elő a 66. számú vegyületet. 20 19. példa A 65. számú vegyület előállítása Metil-7-(4-fluor-fenil)-7-(3-formil-6-metoxi-2,4,5- -trimetil-fenil)-heptanoátnak (3,7 g) vízmentes tetra- 25 hidrofuránban (75 ml) készített oldatához -78 °C hőmérsékleten 25 perc alatt hozzáadunk 1,6 mólos, hexánban készített n-butil-lítium-oldatot (6,2 ml). A reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldatot 30 adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatog- 35 ráfiásan kezeljük. így kapjuk a metil-7-(4-fluor-fenil)-7-[3-( 1 -hidroxi-pentil)-6-metoxi-2,4,5-trimetil-fenil]-heptanoátot (2,8 g) (65. számú vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-spektrumát a 3. és 4. táblázat tartalmazza. 40 20. példa A 67. számú vegyület előállítása Metil-7-(4-fluor-fenil)-7-(3-formil-6-metoxi-2,4,5- -trimetil-fenil)-heptanoátnak (4.0 g) és butil-trifenil— 45 foszfónium-bromidnak (4,6 g) vízmentes tetrahidrofuránban (40 ml) készített oldatához hozzáadunk kálium-terc-butoxidot (1,3 g) 0 °C hőmérsékleten és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez vizes kálium-hidrogén-szul- 50 fát-oldatot adunk és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk csökkentett nyomáson és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kezeljük, így kapjuk a metil-7-(4-fluor-fenil)-7-[2- metoxi-3,4,6- -trimetiI-5-(l-pentenil)-fenil]-heptanoátot (2,8 g) (67. számú vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-spektrumát a 3. és 4. táblázat tartalmazza. 21. példa A 37. számú vegyület előállítása Metil-7-(6,7-dimetil-5-hidroxi-indán-4-il)-7-(4-fluor-fenil)-heptanoátnak (1,4 g) benzolban (40 ml) készített oldatához hozzáadjuk piridinium-klór-kromát (3,8 g) és cerit (7 g) elegyét és a kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vízzel és telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szántjuk. A visszamaradó anyaghoz tetrahidrofuránt (10 ml) és 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (10 ml) adunk és a reakcióelegyet 13 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot sósav-oldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szántjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk. így kapjuk a 7-(6,7-dimetil-5-hidroxi-l-oxo-indán-4-il)-7-(4-fluor-fenil)-heptánsavat (0,4 g) (37. számú vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-spektrumát a 3. és 4. táblázat tartalmazza. 22. példa A 68. számú vegyület előállítása Benzil-7-(2-benziloxi-5-formil-3,4,6-trimetil-fenil)-7-(4-fluor-fenil)-heptanoátnak (2,3 g) dioxánban (20 ml) és vízben (2 ml) készített oldatához ezüst(II)-oxidot (4,5 g) adunk és a reakcióelegyet 12 napig keverjük. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és etil-acetáttal mossuk. A mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel és a reakcióelegyet bepároljuk. A kapott anyaghoz etil-acetátot adunk és a reakcióelegyet vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan kezeljük. így kapjuk a benzil-7-(2-benziloxi-5-karboxi-3,4,6-trimetil-fenil)-7- -(4-fluor-fenil)-heptanoátot (1,5 g) (68. számú vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-spektrumadatait a 3. és 4. táblázat tartalmazza. 3. táblázat (I) általános képletű vegyületek A vegyület R1 száma R2 R3 R4 Rs X Y n Összegképlet Op(*C) Fizikai jellemző 1 OH Me H Me Me $ F COOH 5 C22H27FO3 142.0-143,0 13
