201352. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil-ecetsav és 4-(2-hidroxi-3- -/izopropil-amino/-propoxi-fenil-ecetsav észterei, valamint 4-(2-hidroxi-3-/izopropil-amino/-propoxi)-fenil-acetamid sztereospecifikus előállítására
1 HU 201352 B 2 Találmányunk sztereospecifikus atenolol {4- -[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil-acetamid} és gyógyászatiig elfogadott sói, pl. savaddíciós sói, valamint 4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil-ecetsav-észterek és 4-[2- -hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil-ecetsav-észterek előállítási eljárására vonatkozik. Számos, biológiailag aktív vegyületet állítanak elő sztereoizomerelegy formában. Ezek az elegyek gyakran használatosak különböző agrokémiai és gyógyászati területeken. Általában csak egyetlen sztereoizomer igazán hatásos, és mivel az elegy többnyire két vagy több sztereoizomerból áll, az elegy hatása kisebb. A fő ok, amiért a sztereoizomer elegyeket továbbra is alkalmazzák az, hogy a sztereoizomerek szétválasztási költsége meghaladja az aktivitás lehetséges növekedéséből származó előnyöket. Azonban napjaink gyógyszerészei számára egyre nyilvánvalóbbá válik, hogy a sztereoizomer elegyek alkalmazása nemcsak gyógyhatással nem rendelkező, szennyező anyagok együttes alkalmazását jelenti, hanem ezeknek az anyagoknak egyéb, nemkívánatos, biológiai, pl. mérgező hatása is van. A későbbi példákban bemutatjuk az egyetlen sztereoizomert tartalmazó hatóanyag biológiai hatását. A gyógyászat területén alkalmazott legtöbb béta-adrenerg-blokkoló sztereoizomerek elegye; a biológiai hatás azonban egyetlen sztereoizomernek tulajdonítható. Ennek egyik példája a labetalol néven ismert, kombinált alfa-adrenerg- és béta-adrenerg-blokkoló hatású gyógyszer, amelyben a négy sztereoizomer párból csak két izomer pár bizonyult hatásosnak. N. Toda és munkatársai ismertetik a J. Pharmacol. Exp. Ther. 207. (1978) 311 cikkben, hogy a (-)-metoprolol (270-300)-szor hatásosabb a nyúl szív- és légcsőizom izoproterenollal (béta-adrenerg-receptor stimulálószer) szembeni reakciójának gyengítésére. A J. Pharm, and Exp. Ther. 250, 759-763 (1989) sz (S)-atenolol sztereoszelektív központi vérnyomáscsökkentő hatásáról számol be. Az egyedi béta-blokkoló hatású sztereoizomerek előállítása jelenleg általában vegyi újraoldó eljárásokkal történik vagy sztereoizomer elővegyületekből meglehetősen hosszú, kémiai szintézissel. Ilyen eljárást ismertetnek pl. a 4 408 063 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és L.M. Weinstok és munkatársai: J. Org. Chem. 41, (1976) 3121 közleményben. Ezek az eljárások nem teszik lehetővé az atenolol S enantiomerjének (optikailag aktív sztereoizomer) gazdaságos előállítását ipari méretekben. A találmány célkitűzése az atenolol bizonyos sztereoizomer je ipari méretű gyártásának gazdaságos megvalósítása. A mikroorganizmusoknak azt a képességét, hogy sztereospecifikus szempontból rövidláncú (2-4 szénatomos) alkéneket a megfelelő epoxi-alkánvegyületekké alakítanak át gáz-folyadék vagy folyadék-folyadék fázisú bioreaktorban, J. Tramper és munkatársai ismertetik a 3rd European Congress of Biotechnology, München, 10-14. September 1984 kiadványban. Az epoxi-alkénok mikrobiológiai előállításának másik példáját a 4 106 986 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik, a leírt eljárásban 2-20 szénatomos egyenesláncú 1-alkén szénhidrogének 1,2-epoxi-alkán-vegyületekké való konverzióját valósították meg. A 0099 609 számú európai nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésben a propén és 1-oktén megfelelő epoxi-alkán-vegyületekké való konverzióját ismertetik. Azonban a szubsztituált alkének, pl. a 4-allil-oxifenil-acetátok nem állíthatók elő ezekkel az ismert, de csak egyenes vagy csak ritkán, elágazó láncú alkének konverziójához alkalmazható eljárásokkal. Az 0166 527 számú európai nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésben epoxid-vegyületek, elsősorban 2,3-epoxi-propil-éter-vegyületek megfelelő allil-éterekböl mikroorganizmusok segítségével megvalósított előállítási eljárását ismertetik. Ebben a leírásban azonban csak nyolc fenil-allil-éter előállítását mutatják be, és ezek közül csak három alkalmas béta-adrenerg blokkolószer kiindulási anyagaként. Ezen túlmenően ezeknek az epoxi-vegyületeknek az optikai tisztasága kicsi, az epoxidtól és az alkalmazott mikroorganizmusoktól függően 71-79% között változik. Emiatt a kapott terméket két enantioraerre kell szétválasztani. Találmányunk olyan sztereo-szelektiv epoxidáló eljárásra vonatkozik, amelyben 4- -(allil-oxi)-fenil-ecetsav-észtereket sztereoszelektív epoxidáló hatású mikroorganizmusokkal főleg S konfigurációjú 4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil-ecetsav-észterekké alakítunk át. A .főleg S konfigurációjú" kifejezésen azt értjük, hogy gyakorlatilag a keletkezett epoxi-propoxi-vegyület több, mint 50 t%-ban S konfigurációjú; a találmányunk szerinti eljárással készített termék legalább 70 t%, előnyösen legalább 80 t% és gyakorlatilag legalább 90 t% S konfigui-ációjú terméket tartalmaz. A főleg S konfigurációjú epoxi-propoxi-vegyületet ezután a szakterületen ismert eljárások valamelyikével atenolollá alakítjuk át úgy, hogy a propoxi oldalláncban a kívánt S konfiguráció megmaradjon. Bár elvileg bármilyen 4-(allil-oxi)-fenil-ecetsav-észter felhasználható a találmányunk szerinti eljárásban, a gyakorlati megfontolások miatt ez az észter kis szénatomszámú, legfeljebb 6 szénatomos, általában legfeljebb 4 szénatomos alkilészter, előnyős a metil- vagy etil-észter. Az epoxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
