201337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipeptid-gliceridek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201337 B 6 panol, glicerin, emellett cukoroldatokat, Így glükóz-oldatot vagy mannit-oldatot vagy a felsorolt oldószerek elegyét is alkalmazhatjuk. A következő példákban a találmány szerinti vegyületek előállítását mutatjuk be bárminemű korlátozás nélkül. J. példa 2-{N-[lS-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil)-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0)oktán-3-karbonsav-[l,3-di(hexadekanoil-oxi)-2-propil]-észter előállítása 2,75 g (10,5 mmól) trifenil-foszfint és 3,98 g (7,0 mmól) l,3-di(hexadekanoil-oxi)-2- -propanolt 140 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk és 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,83 g (10,5 mmól) azodikarbonsav-dietil-észternek 15 ml abszolút tetrahidrofuránban készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig hagyjuk 0 °C hőmérsékleten, majd hozzácsepegtetjük 2,92 g (7,0 mmól) 2-{N-[lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil}-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsavnak (ramipril) 35 ml abszolút tetrahidrofuránban készített oldatát és a reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten 1 éjszakén át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, a nyers terméket feloldjuk 200 ml éterben, háromszor 100 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és 1x100 ml vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és 1100 g kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk (futtatószer metilén-klorid/etil-acetát 9:1, 8:2. így 6,11 g (90%) színtelen viaszos anyagot kapunk. [oC]d25 = -8,2° (c = 1, metanol). Megfelelő kiindulási vegyületek felhasználásával állítjuk elő a következő példákban felsorolt vegyületeket az 1. példában leírtakkal analóg módon. 2 2. példa 2-[N-[lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil}-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]-oktán-3-karbonsav-[l,3-di(dekanoil-oxi)-2-propil]-észter előállítása (cC]dZ5 = -11,5° (c = 1, metanol). 3. példa 2-{N-[ lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil}-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]-oktán-3-karbonsav-! l,3-di(oktadekanoil-oxi)-2- -propil-észter előállítása [cf]D25 = -6,8° (c = 1, metanol). 4. példa ű2-{N-[lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil)-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]-oktán-3-karbonsav-[l,3-di-pivaloil-oxi-2- -propil]-észter előállítása [oC]d25 = -17,5° (c = 1,22, metanol) 5. példa 2-(N-[lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil|-S-alanil}-( lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]-oktén-3-karbonsav-[l,3-di-pivaloil-oxi-2-propil]-észter előállítása 0,48 g (0,98 mmól) 2-{N-[lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil)-(lS,3S,5S)-2- -azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-2-(2-fenil-l,3-dioxán-5-il)-észtert és 1,5 g p-loluolszulfonsavat 50 ml tetrahidrofuránban 2 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük etil-acetátban, többször telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, bepéroljuk és kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (fuLtatószer toluol/etanol 98:2, 95:5, 9:1). így 0,056 g nyers terméket kapunk. MS (FAB): 491 (M + 1). A kiindulási vegyületként alkalmazott 2- -{N-[lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil}-(lS,3S,5S)-2~azabiciklo[3.3.0)-oktán-3- -karbonsav-(2-fenil-l,3-dioxán-5-il)-észtert az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő 5- -hidroxi-2-fenil-l,3-dioxánból és 2—(N—l IS— -(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil)-(IS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]-oktán-3-karbonsavból (ramiprilból). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5
