201332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú 2-izoxazolinok és -izoxazolok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 HU 201332 B 14 Amint fentebb már említettük, egyes az (I) általános képlet fenti meghatározásának a körébe esó racém vegyületek - amelyeket fentebb az (I) általános képletű vegyületek és sztereoizomerjeik előállítására vonatkozó találmányunk körébe nem tartozó racém vegyületekként soroltunk fel - korábban már ismertek voltak, gyógyászati felhasználhatóságuk és farmakológiai tulajdonságaikra vonatkozó adatok azonban nem voltak ismeretesek. Új, eddig le nem irt sztereoizomer alakjaikkal egyező módon történő gyógyászati alkalmazásuk, illetőleg az e racém vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, emberek vagy állatok immunrendszeri megbetegedéseinek gyógykezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítása tehát szintén e találmányunk körébe tartozik. A találmány szerinti, hatóanyagként az (I) általános képletű, adott esetben tiszta sztereoizomer alakban jelenlévő vegyületeket vagy ezek fiziológiásán elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítményeket önmagukban, például mikrokapszulákba töltve, vagy ezek elegyeként vagy előnyösen alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, hígítóanyagokkal és/vagy más segédanyagokkal összekeverve parenterális, rektáris vagy orális kezeléshez alkalmazhatjuk. Alkalmas szilárd vagy folyékony gyógyszerkészítmények például a granulátumok, porok, drazsék, tabletták, kapszulák, mikrokapszulák, végbélkúpok, szirupok, levele, szuszpenziók, emulziók, cseppek vagy injekciós oldatok vagy olyan készítmények, amelyek a hatóanyagot késleltetetten adják le. A készítmények előállításához szokásos segédanyagokat, így hordozóanyagokat, kötőanyagokat, bevonóanyagokat, duzzasztóanyagokat, kenőanyagokat, csúszást elősegítő anyagokat, izanyagokat, édesítőszereket vagy oldódást elősegítő anyagokat alkalmazunk. Gyakran alkalmazott segédanyagok például a magnézium-karbonát, titán-dioxid, laktózok, mannit és más cukrok, talkum, tejfehérje, zselatin, keményítők, cellulóz és származékai, állati és növényi eredetű olajok, így csukamájolaj, napraforgóolaj, földimogyoró- vagy szezámolaj, polietilén-glikol és oldószerek, például sterilizált víz, fiziológiás sóoldat és egyvagy többértékű alkoholok, például glicerin. Az (I) általános képletű erősen savasan reagáló foszfon- és foszfinsavak illetőleg foszfonsav-félészterek vizes oldatainak készítésekor hatóanyagként célszerűen fiziológiásán megfelelő pH-értéket képviselő sót alkalmazunk. A gyógyszerkészítményekből előnyösen olyan adagolási egységeket készítünk, amelyek mindegyike hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyület meg Irozott egységét tartalmazza, adott esetbe.. Lereoizomer vagy só alakjában. Adott adagolási egységek, például tabletták, kapszulák, drazsék vagy végbélkúpok esetén az ■ mintegy 1000 mg, előnyöse 50-300 mg, ampullázott injekciós oldatokban ez az érték eléri a 300 mg-ot, előnyösen azonban 10-100 mg. Felnőtt, 70 kg körüli beteg kezelésére az (I) általános képletű, adott esetben tiszta sztereoizomer vagy só alakjában alkalmazott vegyület hatékonyságától függően ember és állatok esetében a napi adag 50-3000 mg, előnyösen 150-1000 mg hatóanyag orális kezeléshez és 50-1000 mg, előnyösen 100- -300 mg hatóanyag intravénás kezelési mód esetén. Szükséges esetben azonban kisebb vagy nagyobb napi adagok is alkalmazhatók. A napi adagot napi egyszeri kezeléssel egyetlen adagolási egységben vagy több kisebb adagolási egységben is beadhatjuk, de a kezelést naponta többször, bizonyos időközönként is elvégezhetjük az adagok megfelelő elosztásával. Végül az (I) általános képletű vegyületekből, adott esetben tiszta sztereoizomer alakjaiból vagy sóiból olyan fenti típusú gyógyszerkészítményeket is előállíthatunk, amelyek e vegyületeken túlmenően más alkalmas hatóanyagokat, például antibakteriális, antimikotikus, antivirális vagy tumorgátló anyagokat és/vagy klasszikus antiflogisztikumokat vagy antireumatikumokat is tartalmaznak. Ezenkívül immunmoduláló sajátságaiknál fogva kiválóan alkalmasak oltóanyagok adjuvánsaként. Találmányunkat az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy találmányunkat ezen példákra korlátoznánk. A példákban leírt vegyületek szerkezetét elemi analízissel, IR- és 1H-NMR-spektrummal, egyes esetekben 13C- és 31P-NMR-spektrummal határoztuk meg. 1. példa 3-fenil-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dietil-észter előállítása a) eljárásváltozat szerint a) Benzhidroxamoil-klorid 58,7 g (0,44 mól) N-klór-szukcinimidet 300 ml diklór-metánban, 2 ml piridin hozzáadása közben szuszpendálunk, majd 48,5 g (0,4 mól) benzaldoxim 150 ml diklór-metánnal készített oldatát keverés közben hozzácsepegtetjük; a reakció exoterm. A kapott reakcióelegyet további 30 percig visszafolyatás közben keverjük, majd lehűtjük és közvetlenül felhasználjuk a cikloaddíciós reakcióhoz. b) Cikloaddíciós reakció vinil-foszfonsav-dietil-észterrel 72,2 g (0,44 mól) vinil-foszfonsav-dietil-észter 100 ml diklór-metánnal készített oldatát az a) szakasz szerint előállított oldat-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
