201332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú 2-izoxazolinok és -izoxazolok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 201332 B 6 R1, X és Y jelentése egyezik a fent megadottal, A jelentése két szénatom közötti egyeskötés, és n jelentése 0, inimellett ezen vegyületek tiszta sztereoizomerek alakjában vagy ezek elegyeiként vannak jelen. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletü vegyületek, sztereoizomer alakjaik, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletü nitril-oxidot - ebben a képletben R1 jelentése egyezik a fent megadottal -a) oly (1) általános képletü vegyületek előállítása esetén, ahol A jelentése két szénatom közötti egyeskötés, valamely (III) általános képletü, olefin-kötést tartalmazó foszfor-vegyülettel - ebben a képletben X, Y és n jelentése egyezik a fent megadottal - reagálhatunk; vagy b) oly (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, ahol A jelentése két szénatom közötti kettóskötés, valamely (IV) általános képletü, olefin-kötést tartalmazó foszfor-vegyülettel történő reagáltatás útján a megfelelő (V) általános képletü 2-izoxazolin-vegyületté átalakítunk, majd az így kapott köztitermékből bázikus körülmények között vagy hőhatásra egy HW általános képletü vegyületet eliminálunk - ezekben a képletekben R1, n, X és Y jelentése egyezik a fent megadottal és W jelentése kilépócsoport, előnyösen halogénatom - és kívánt esetben i) az a) vagy b) eljárásváltozat szerint kapott valamely (I) általános képletü foszfonsav- vagy foszfinsav-észtert a megfelelő (I) általános képletü foszfonsav-félészterré vagy foszfonsavvá illetve foszfinsavvá hasítjuk; vagy ii) az a) vagy b) eljárásváltozatok szerint előállított valamely (I) általános képletü foszfonsav-dialkil-észtert valamely (VI) általános képletü aminnal reagáltatjuk, miközben a foszforatomhoz kapcsolódó alkoxicsoportok egyikének -NR2R3 általános képletü csoporttal történő kicserélése útján a megfelelő (I) általános képletü félészter-félamidot kapjuk - ezekben a képletekben R2 és R3 jelentése egyezik a fent megadottal és R1 jelentése a fentiekkel megegyező, de halogénatomtól eltérő; iii) a fenti eljárósváltozatok bármelyike szerinti előállított valamely (I) általános képletü foszfonsavat a foszforatom aktivált savszármazékká átalakítunk, majd valamely (VII) általános képletü alkohollal, vagy valamely (Vili) általános képletü diollal és/vagy (VI) általános képletü aminnal történő reagáltatás útján a megfelelő (I) általános képletü monovagy diészterré, ciklikus észterré, vagy mono- vagy adott esetben vegyes diamiddá alakítjuk át, vagy iv) a fenti eljárásváltozatok bármelyike szerint előállitott (I) általános képletü foszfonsav-félésztert a foszforatom aktiválása után valamely (VII) általános képletü alkohollal vagy valamely (VI) általános képletü aminnal történő reagáltatás útján a megfelelő (I) általános képletü vegyes diészterré illetőleg félészter-félamiddá átalakítunk, vagy v) a fenti eljárásváltozatok bármelyike szerint előállitott (I) általános képletü foszfinsavat a foszforatom aktiválása után valamely (VII) általános képletü alkohollal vagy valamely (VI) általános képletü aminnal történő reagáltatás útján a megfelelő (1) általános képletü észterré illetőleg araiddá átalakítunk, mimellett a (VI) általános képletben R2 és R3 jelentése egyezik a fent megadottal, a (VII) általános képletben R2 jelentése adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport és a (VIII) általános képletben a -(CH2)2-3- alkiléncsoport 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy karboxilcsoporttal helyettesítve lehet, vagy vi) az a) eljárásváltozat szerint előállított valamely (I) általános képletü 3-klór-(vagy bróm)-2-izoxazolin-foszfonsav-divagy mono-észtert vagy -foszfinsav-észtert- ebben a képletben n jelentése 0, 1 vagy 2- valamely tri—(1—-1 szénatomos)alkil-halogén-szilánnal reagáltatunk, miközben az észtercsoport lehasítása és egyidejűleg a klórvagy brómatonmak az alkalmazott szilán halogénatomjával történő’ kicserélése útján a megfelelő (I) általános képletü 3-halogén-2- -izoxazolin-foszfon- vagy -foszfinsavat kapjuk; vagy vii) a fenti el járás változatok bármelyike szerint előállított kémiai szerkezetüknek megfelelően diasztereoizomer vagy enantiomer alakban kapott valamely (I) általános képletü vegyületet a megfelelő tiszta sztereoizomerekké szétválasztjuk, és a fenti eljárásváltozatok bármelyike szerint előállított (I) általános képletü vegyületeket szabad alakjukban izoláljuk vagy kívánt esetben fiziológiásán elfogadható sóikká alakítjuk át. A sóképzésre alkalmas (I) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel alakíthatjuk fiziológiásán elfogadható sóikká. így a foszfon- vagy foszfinsavak, továbbá a foszfonsav-féiészterek bázisos reagensekkel, például hidroxidokkal, alkoholátokkal, karbonátokkal, hidrogén-karbonátokkal, ammóniákkal vagy szerves bázisokkal, mint trimetil- vagy trietil-aminnal, etanol-aminna), de bázikus aminosavakkal, igy lizinnel, oi nitinnel vagy argininnel is, stabil alkáli-sókat, például nátrium- vagy kálium-sókat, földall.áli-sókat, például kalcium- vagy magnézium-sókat, illetőleg adott esetben szubsztituált ammónium-sókat képeznek, mimellett a foszfonsavak esetében a két savas hidroxil-csoporl közül csak az egyik sóvá történő átalakítása utján 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
