201332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú 2-izoxazolinok és -izoxazolok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
41 HU 201332 B 42 3-(2-tienil)-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav előállítása az i) eljárásváltozat szerint A 74. példa szerint előállított 8,9 g észterből a 34. példa szerinti eljárással és ezt követő diklór-metánból történő átkristályositással 4,5 g kristályos foszfonsavat kapunk. Op.: 169 °C (bomlik). 1H-NMR (DMSO-ds): 4 = 3,05-3,9 (m, 2H, 4-H), 4,45-4,95 (me, 1H, 5—H), 7,0-7,8 (m, 3H, Tienil-H), 9,5 ppm (sb, 2H, P[0H]2>. Elemzési adatok: C7H8NO4PS (233,2) képlet alapján számított: C 36.05%, H 3.46%, N 6.01%, S 13.75%, talált: C 35.87%, H 3.11%, N 5.66%, S 13.78%. 75. példa 76. példa 3- tere-b u til-izoxazol-5-il-foszfon sa v- die til-észter előállítása a b) eljárásváltozat szerint A 18. példa szerinti eljárással 20,2 g (0,2 mól) pivál-aldoxim, 29,35 g (0,22 mól) N-klór-szukcinimid, 53,5 g (0,22 mól) oC-bróm-vinil-foszfonsav-dietil-észter és 61,2 ml (0,44 mól) trietil-amin diklór-metános oldata kiindulási anyagok alkalmazásával állítjuk elő a cim szerinti vegyületet, majd az olajos nyers terméket Kiesel-gélen történő kromatografálással tisztítjuk. Termékként 20,6 g tiszta, olajos vegyületet kapunk. Hl-NMR (CDCb): 4 = 1,0-1,5 (15H, P[OEt]2 és terc-butil s 1,33 ppm-nél), 3,8-4,4 (m, 4H, P[OEt]2), 6,65 ppm (d, J = 1,8 Hz, 1H, 4-H). 77. példa 3- tere- b u til-izoxazol-5-il-foszfonsa v- diammónium-só előállítása az i) eljárásváltozat szerint A 76. példa szerint előállított 12 g (46 mmól) dietil-észtert a 34. példa szerinti észterhasításnak vetjük alá, majd a 35. példa szerinti diammónium-só képzés és acetonból történő átkristályositás után 10,3 g kristályos terméket kapunk. Op.: 185-190 °C. A termék csökkentett nyomáson történő gyors szárításnál 25% ammóniát is leadhat. !H-NMR (D2O): 4 = 1,3 (s, 9H, tBu), 6,4 ppm (d, J = = 1,5 Hz, 1H, 4-H). 3-bróm-2-izoxazolin-5-il-melil-(P-metil)-foszfinsav-etil-észter előállítása az a) eljárásváltozat szerint 20 g (0,135 mól) allil-(P-metil)-foszfinsav-etil-észter 570 ml etil-acetáttal készített oldatát 49,7 g (0,6 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 115 ml vízzel készített oldatával reagáltatjuk, majd erőteljes keverés közben lassan 40,6 g (0,2 mól) dibróm-formaldoxim 115 ml etil-acetáttal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az etil-acetátos fázisból 15 g és a vizes fázisból diklór-metánnal történő extrakció útján pH=2 érték mellett további 19 g terméket izolálunk olajos alakban. Hl-NMR (CDCb): 4 = 1,3 (t, J = 7 Hz, 3H, P-OEt), 1,55 (d, J = 14 Hz, 3H, P-Me), 1,9-2,4 (m, 2H, CH2-P), 2,9-3,5 (m, 2H, 4-H), 3,65-4,3 (me, 2H, P-OEt), 4,6-5,35 ppm (me, 1H, 5-H). 78. példa 79. példa 3-klór-2-izoxazolin-5-il-metil- (P-wetilhfoszfinsav előállítása a vi) eljárásváltozat szerint 9 g (33 mmól) 78. példa szerinti észtert 100 ml száraz diklór-metánban argonatmoszférában oldunk, az Így kapott oldathoz 3,9 g (35 mmól) klór-trimetil-szilánt adunk, majd az elegyet 4 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, utána vizet adunk hozzá mindaddig, amíg zavarossá nem válik. Ezt követően az elegyet 1 óra hosszat keverjük és utána betöményitjük. A maradék etil-acetát és petroléter elegyéből történő átkristályosítása után 3,3 g tiszta terméket kapunk. Op.: 116 °C. Hl-NMR (DMSO-ds) 4 = 1,35 (d, J = 14 Hz, 3H, P-Me), 1,8-2,3 (m, 2H, CHz-P), 2,75-3,65 (m, 2H, 4-H), 4,5-5,2 (me, 1H, 5-H), 9,7 ppm (sb, 1H, P-OH). Elemzési adatok: C5H9CINO3P (197,6) képlet alapján számított: C 30.40%, H 4.59%, N 7.09%, Cl 17.95%, talált: C 29.93%, H 4.45%, N 7.12%, Cl 17.20%. A 3. táblázat az 1-79. példák szerint előállított (I) általános képletü vegyületeket tartalmazza az R1, A, n, X és Y feltüntetésével. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 23
