201329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a staurosporin metil-amino-csoportjának nitrogénatomján szubsztituált származékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 24 HU 201329 B (20 : 1) elegyet használunk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: >220 °C. 20. példa N-(Fenoxi-karbonil)-staurosporin 116,5 mg (0,25 mmól) staurosporin és 0,065 ml (0,38 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin 2 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,035 ml (0,28 mmól) kíór-hangyasav-fenil-észtert, majd az elegyet zárt lombikban 30 percig keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet kloroformmal higitjuk, nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot forró metanollal eldörzsöljük, majd kihűlés után az anyagot szűréssel elkülönítjük és megszáritjuk. Olvadáspont: >210 °C (bomlás). 21. példa N-(Metoxi-karbonil)-staurosporin 116,5 mg (0,25 mmól) staurosporin és 0,065 ml (0,38 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin 2 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,025 ml (0,32 mmól) klór-hangyasav-metil-észtert, majd az elegyet egy órán át zárt lombikban keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet kloroformmal higitjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket metanolból átkristályositjuk. A cim szerinti vegyület olvadáspontja: >220 °C (bomlás). 22. példa N-(AUil-amino-tiokarbonil)-staurosporin (N-Allil-tiokar bamoil- staurosporin) 2,5 ml kloroformban feloldunk 116,5 mg (0,25 mmól) staurosporint, majd az oldathoz 0,029 ml (0,3 mmól) allil-izotiocianátot adunk, ezután az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten egy zárt lombikban keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljujk és a nyersterméket kloroform - metanol-elegyböl átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja: 220 °C. N- (Metil-amino- tiokarbonil)-sta urosporin 5 (N-Metil-tiokarbamoil-staurosporin) 2,5 ml kloroformban feloldunk 116,5 mg (0,25 mmól) staurosporint, majd az oldathoz 0,022 mg (0,3 mmól) metil-izotiocianátot 10 adunk, ezután az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten egy zárt lombikban keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk és a nyersterméket kloroform - metanol-elegyböl átkristályosítjuk. A kapott termék olvadás- 15 pontja: 235-38 °C. 23. példa 24. példa 20 N-(Fenil-karbamoil)-staurosporin 116,5 mg (0,25 mmól) staurosporint feloldunk 2,5 ml kloroformban és az oldathoz 0,033 ml (0,3 mmól) fenil-izocianátot adunk, 25 majd az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk és a nyersterméket kloroform - metanol-elegyböl átkristályositjuk. A cim szerinti vegyület olvadáspontja: 225-229 °C 30 (barna elszíneződés). 25. példa 35 N-( Triklór-acetil)-stau ros por in 116,5 mg (0,25 mmól) staurosporin és 0,1 ml (0,58 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin 1 ml kloroformmal készített oldatához szoba- 40 hőmérsékleten hozzáadunk 0,04 ml (0,35 mmól) triklór-acetil-kloridot, majd az elegyet egy óra hosszat keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet metilén-dikloriddal higitjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 45 mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, melynek során eluálószerként etil-acetátot használunk. 50 IR: 1682 (erős); FAB-MS: 611. 26. példa 55 N-(3-Klór-benzoil)-stau rosporin 116,5 mg (0,25 mmól) staurosporin és 0,065 ml (0,38 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin 2 ml kloroformmal készített oldatához szoba- 00 hőmérsékleten hozzáadunk 0,038 ml (0,38 mmól) 3-klór-benzoil-kloridot, majd az elegyet egy óra hosszat keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet kloroformmal higitjuk, majd egymás után nátrium-hidrogén-karbo- 05 nát-oldattal, In sósavval és telített nátrium-14
