201328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienoazepinek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
16 15 HU 201328 B módon acetilezúnk, és így a cim szerinti terméket nyerjük. Op.: 188 °C. 2. Módszer 28. Példa 3-Klór-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3-d Jazepin-hidrok lórid 5 a) N-(4-Bróm-tiofén-3-etil)-acetamid 0,14 ml acetil-kloridot hozzáadunk 0,31 3-klór-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid és 0,4 g alumínium-klorid 10 ml 1,1,2-triklór-etánnal készi- 10 tett kevert elegyéhez szobahőmérsékleten. 16 óra múlva jeges vizet adunk hozzá, az elegyet 0,880-as sűrűségű ammónia-oldattal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A nyersterméket kromatografáljuk és etanol- 15 ból és etanolos sósavból kristályosítjuk. A cim szerinti vegyületet kapjuk. 25. Példa 20 6-Metil-3-metiltio-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H- tienof2,3- d ]aze pin 3-Bróm-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro- 25 -4H-tieno[ 2,3-d lazepint reagáltatunk a 14. példa szerinti módszerrel. Így a cim szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 93 °C. 26. Példa 3,6-Dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin 35 3-Bróm-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepint reagáltatunk a 16. példa szerint. így a cim szerinti terméket nyerjük. 40 Op.: 40 °C. 3-Klór-6-metil-8-fenil-5,6,7,8- tetrahidro-4H-tieno[ 2,3-d]azepin 0,68 g vízmentes réz (I) kloridot hozzáadunk 1 g 3-bróm-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tet- 50 rahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin vízmentes dimetil-formamiddal készített kevert oldatához nitrogénáramban. Az elegyet 5 óra hosszat melegítjük 120 °C-ra, bepároljuk, vizet adunk hozzá, és diklór-metánnal extraháljuk. 55 Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, és a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, IX metanolt tartalmazó diklór-metónnal eluáljuk. A 10X kiindulási brómvegyületet tartalmazó nyersterméket to- ßO vábbtisztitjuk preparativ reverz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel és így tiszta cim szerinti terméket kapunk. Op.: 67 °C. 65 72,5 ml ecetsav-anhidridet hozzáadunk 65 g tiofén-3-etil-amin 500 ml ecetsavval készített kevert oldatához nitrogénáramban szobahőmérsékleten. 15 perc múlva 100 g nátrium-hidroxid 100 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá, ekkor az elegy felmelegszik. 270 g brómot csepegtetünk hozzá 1 óra alatt, és az elegyet visszafolyató hűtó alatt 7 óra hosszat melegítjük. További 90 g brómot adunk hozzá, és az elegyet még 1,5 óra hosszat melegítjük. 98 g cinkport adunk részletekben a kevert oldathoz (vigyázat: intenzív habképződés fordul elő), és 17 óra hosszat melegítjük, majd a további 33 g cinkport adunk hozzá részletekben, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat melegítjük. Hagyjuk lehűlni, és a viszkózus elegyet 1,5 liter vízre és 250 ml 2 mólos sósavra öntjük, és 2 x x 750 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat 2 x 500 ml 2 mólos sósavval, és 2 x 500 ml vizes ammóniával és 2 x 500 ml vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 4-bróm-tiofén-3-etil-acetamidot kapunk barna olaj formájában. b) N-Metil-N-4-(bróm-tiofón-3-etil)-acetamid 71.3 g N-4-(bróm-tiofén-3-etil)-acetamid 72 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát hozzácsepegtetjük 14,4 g 50%-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidrid 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített kevert szuszpenziójához 50 °C hőmérsékleten, nitrogénáramban. Amikor a pezsgés 3 óra múlva megáll, az elegyet lehűtjük 5- -10 °C-ra, és a 19 ml metil-jodid 70 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. 2 óra múlva 20 ml etanolt adunk hozzá, hogy a nátrium-hidrid-maradékot elbontsuk, és az elegyet bepároljuk. 500 ml vizet adunk a maradékhoz, majd 2 x x 500 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az N-metilezett terméket olaj formájában kapjuk. c) N-Metil-N-4-(klór-tiofén-3-etil)-acetamid 45.3 g vízmentes réz(I)-klorid és 40 g N-metil-N-(4-bróm-tiofén-3-etil)-acetamid 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét 8 óra hosszat 130 °C-ra melegítjük nitrogénáramban. Az elegyet bepároljuk, 400 ml 2 mól sósavat adunk a maradékhoz, és 2 x 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A klórterméket barna olaj formájában kapjuk. 10
