201327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek előállítására
1 HU 201327 B 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. A képletben (i) Rl jelentése etoxicsoport és R2 jelentése hidrogénatom, vagy (ii) R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése brómatom, vagy (iii) R* és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak >C=0 képletű csoportot alkotnak. Az (i) és a (iii) vegyületeket, ezek előállítását és farmakológiai hatását a 2 176 182A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetik, ezek a vegyületek endoparaziták, ektoparaziták és gombák ellen hatásosak, inszekticid, nematocid és akaricid hatással bírnak, emberek és állatok parazitáinak pusztítására használhatók, továbbá a mezőgazdaságban, kertészetben, erdőgazdaságban, közegészségügyben és tárolt termékek esetén előforduló rovarkártevők pusztítására használhatók. Ezek a vegyületek más aktív vegyületek előállításának hasznos köztitermékeiként is felhasználhatók. Az (ii) vegyületek, amelyek újak ugyancsak hasznos köztitermékek lehetnek, például cinkkel a megfelelő 23-dezoxi-vegyületekké redukálhatok. A találmány szerint a fermentációs úton előállított kiindulási anyagból kétlépéses eljárással állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket. Közelebbről a kiindulási anyagnak olyan átalakítását ismertetjük, amellyel olyan köztiterméket nyerünk, amelyet sztereoszelektiven redukálva az (I) általános képletű vegyületeket kapjuk. A teljes eljárás célszerűen alkalmazható, és az (I) általános képletű vegyületek az eljárás révén jó hozammal nyerhetők. Az eljárás előnye - az (i) és (ii) jelű vegyületek vonatkozásában - a 2 176 182A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban megadott eljárással szemben az, hogy a nagyobb aktivitású 5-ß-OH vegyületeket sztereoszelektiven kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületek kétlépéses szintézisének kulcslépése a (II) általános képletű vegyületek sztereoszelektív redukálása. így a találmány tárgyét az (I) általános képletű vegyületek (II) általános képletű vegyületek redukálása révén történő előállítása képezi. A redukálást olyan redukálószerrel végezhetjük, amely az 5-keto-csoport sztereoszelektív redukálására alkalmas. Megfelelő redukálószerek az alkálifém-bór-hidridek például a nátrium-bór-hidrid és a litiura-alkoxi-aluminium-hidridek, például a lítium-tributoxi-aluminium-hidrid. A bór-hidrid redukálószerrel való reagáltatóst oldószer, például alkanol, igy izopropil-alkohol vagy izobutil-alkohol jelenlétében végezzük célszerűen -30 és +80 °C közötti, például 0 °C hőmérsékleten. A lítium-alkoxi-alumínium-hidriddel való reagálutást oldószer, például éter, így tetrahidrofurén vagy dioxán jelenlétében végezzük célszerűen -78 és 0 °C közötti, például -78 °C hőmérsékleten. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyben R* jelentése etoxicsoport és R2 jelentése hidrogénatom, előállíthatjuk a (III) képletű vegyületnek CH3CH2-Y képletű reagenssel való reagáltatásával - Y jelentése kilépő csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom vagy szénhidrogén-szulfonil-oxi-csoport, például mezil-oxi- vagy tozil-oxi-csoport vagy halogénezett alkanoil-oxi-csoport, például diklór-acetoxi-csoport -. A reagáltatást végezhetjük ezüstsó, például ezüst-oxid, ezüst-perklorát, ezüst-karbonát vagy ezüst-szalicilát vagy ezek elegyei jelenlétében, ez a rendszer különösen akkor megfelelő, ha az éterezést etil-halogenid, például etil-jodid alkalmazásával hajtjuk végre. Az éterezést célszerűen oldószeres közegben, például dietil-éterben hajtjuk végre. Azt a (II) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése brómatom, a (III) képletű vegyület megfelelő brómozószerrel való reagáltatásával állíthatjuk elő. A reagáltatást olyan brómozószerrel végezhetjük, amely a 23-helyzetű hidroxilcsoport brómatommal való kicserélésére és a konfiguráció inverziójára használható, mely reakció során a megfelelő (II) általános képletű vegyület keletkezik. Megfelelő brómozószer rendszerek például a triaril-foszfinok (például a trifenil-foszfin) és az N,N-dimetil-formamidban alkalmazott bróm. A reagáltatást célszerűen segédoldószer, például valamely nitril, igy acetonitril jelenlétében hajtjuk végre 0 °C és 50 “C közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten. Azt a (II) általános képletű vegyületet, amelyben R1 és R2 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak >C=0 képletű csoportot alkotnak, a (III) képletű vegyület oxidálásával állíthatjuk elő. A reagáltatást végezhetjük olyan oxidálószerrel, amely szekunder hidroxilcsoport oxocsoporttá való alakítására alkalmas, így a megfelelő (II) általános képletű vegyület képződik. A megfelelő oxidálószerek közé tartoznak a kinonok víz jelenlétében, például a 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon vagy a 2,3,5,6-tetraklór-l,4-benzokinon; a króm(VI)-vegyület oxidálószerek, például a nátriumvagy piridinium-dikromát vagy a króm-trioxid piridinben, előnyösen fázistranszfer katalizátor jelenlétében; a mangán(IVl-vegyület oxidálószerek, például a mangán-dioxid diklór-metánban; az N-halogén-szukcinimidek, például az N-klór-szukcinimid vagy az N-bróm-szukcinimid; a dialkil-szulfoxidok, például a dimetil-szulfoxid, valamely aktiválószer, például N,N'-diciklohexil-karbodiimid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
