201326. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos laktám-származékok előállítására
3 HU 201326 B 4 majd 500 g szilikagélen gyorskromatográfiának vetjük álé; az eluálást 10-20%-os etilacetét-hexán eleggyel végezzük. A megfelelő frakciók betöményítésével, majd etilacetét/hexán elegyból végzett átkristélyosítással 14,0 g (73,5%) keresett ftói— imidet kapunk; o.p. 99-103 °C. B. lépés 6,0 g (120 mmól) hidrazinhidrátot és 26,1 g (100 mmól) N-ftálimido-6-amino-l-klór-ciklohexánt 150 ml MeOH-ban oldunk és az oldatot N2 alatt 3 órán ót visszafolyató hűtő alkalmazáséval forraljuk, 25 °C-ra hűtjük le és 3 órán ót kevertetjük. A keveréket szűrjük, betőményítjük, 300 ml IN HCl-ba öntjük és 200 ml CHzCte-vel mossuk. A vizes réteget meglúgositjuk és 3 x 500 ml CH2Cl2-vel extrahóljuk. A szerves fázisokat MgSCh fölött szárítjuk, szűrjük és betöményitjük. 9,25 g (70 mmól) nyers amint kapunk. A semleges kivonatot betöményitjük; igy.6,0 g nem-reagált kiindulási ftálimidet kapunk. 21 g (71 mmól) ftálimido-L-fenil-alanint és 18,5 g (75 mmól) EEDQ-t 200 ml CH2Cl2-ben oldunk, és az oldatot 25 °C-on N2 alatt kevertetjük, majd hozzáadunk, 30 perc alatt, 9,25 g (70 mmól) 6-amino-l-klór-ciklohexánt 20 ml CH2Ch-ben oldva. 18 órán át való kevertetés után a reakcióelegyet 2 x 200 ml 10%-os HC1 oldattal, 200 ml telített NaIlC03 oldattal és sóoldattal mossuk. A szerves rétegeket MgSÜ4 fölött szárítjuk, szűrjük és szilárd anyag kiválása mellett betöményitjük. CH2Ch/hexán elegyból végzett étkristályosítással 26,1 g (Xa) általános képletű keresett 2-(S)-diasztereomer amidot kapunk, keverék alakjában, amelyet ebben a szakaszban nem választunk szét. Összkitermelés 64%. IR (KBr): 3400, 1775, 1715, 1650, 1530, 1370, cm-1. NMR, delta: 1,60, (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 3,49 (s, 1H); 3,59 (s, 1H); 4,60 (m, 1H); 5,05 (dd, 1/2H), Ja=10Hz, Jb=2Hz); 5,17 (dd, 1/2H, J»=10Hz, Jb=2Hz); 5,95 (t, 1H, J=7Hz); 6,45 (m, 1H); 7,10 (s, 5H); 7,70 (m, 4H). Elemzési eredmények: a C23H21CIN2O3 képletre számított: C 67,56; H 5,18; N 6,85; talált: C 67,40; H 5,30; N 6,80%. 2. példa [SÍR1,1? )]-l-[2-11,3-Dihidro-1, .7- dioxo-2H-izo~ indol-2-il)-3-fenil-propionil]-1,2,3,4-tetrahidvo-2-piridin-kar bonsav, metilészter (Xla) 12,2 g (30 mmól), az 1. példa szerint előállított (Xa) általános képletű vegyületet feloldunk 300 ml CH2Cl2-ben, amely 20 ml absz. MeOH-t tartalmaz és az oldatot -70 °C-ra hűtjük, majd kevertetjük, miközben egy Welsbsch szonizátor által gerjesztett, ózont tartalmazó oxigénáramot vezetünk, üvegszűrő segítségével, az oldatba. Miután az oldat színe kékre változott, a fölös mennyiségű ózont úgy távolítjuk el, hogy száraz nitrogént vezetünk az oldatba. A reakcióelegyhez 20 ml Me2S-t és 4 ml piridint adunk, majd fokozatosan 25 °C-ra hagyjuk felmelegedni és 20 órán át kevertetjük. Az oldatot beleöntjük 200 ml 10%-os HC1 oldatba és a szerves réteget elkülönítjük, alaposan mossuk vízzel, MgS04 fölött szárítjuk és betöményitjük. 13,0 g borostyánszínü olajat kapunk. Az ozonolizis nyers termékét 200 ml CH2Clz-ben oldjuk, amely 0,5 ml trifluor-ecetsavat (TFA) tartalmaz és az elegyet 3 órán ót N2 alatt forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. A lehűlt oldatot telített NaHCCb oldattal mossuk, MgS04 fölött szárítjuk és betöményítjük; 12,2 g borostyánszínü olajat kapunk. Preparatív HPLC szétválasztással, 50%-os EtOAc/hexán elegy alkalmazásával (Waters Prep-500, 1 reciklizálással) 4,3 g (10,1 mmól) diasztereomer (Xla) és (Xlb) acilénamint kapunk (n = 2); össz-kitermelés 68%. A (Xla) izomert CH2Cl2/hexánból átkristályosítva finom fehér kristályos port kapunk; o.p.: 146— -147 °C, [alfa]Dk0rny' = -320,1° (c = 1,1; CHCI3); IR (KBr): 1770, 71740, 1720, 1670, 1650, 1390, 1220, 722 cnr1; NMR, delta: 1,85 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 3,50 (d, 2H, J=7Hz); 3,72 (s, 3H); 4,71 (m, 1H); 5,20 (m, 1H); 5,27 (t, 1H, J=7Hz); 6,45 (d, 1H, J=9Hz); 7,12 (s, 5H); 7,71 (m, 411). Elemzési eredmények: a C23H22N2O5 képletre számított: C 68,89; H 5,30; N 6,69; talált: C 68,61; H 5,26; N 6,56%. 3. példa [4S-(4 alfa, 7 alfa, 12b béta!]-7-(l,3-Dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-l,2,3,4-6,7,8,12b-oktahidro-6-oxopivido-(2,l-a)(2)benzazepin-4-karbonsav, difenil-metil-észter (Xllaí (n értéke 3) 4,20 g (10,0 mmól) tetszés szerinti (Xla) általános képletű, a 2. példa szerint előállított acilénamint 20 ml ClteCh-ben oldunk és az oldathoz kevertetés közben, Nz atmoszférában hozzáadunk 6 ml CF3S03ll-t. 20 °C-on 18 órán ót való kevertetés után az oldatot jégre öntjük és a keveréket 200 ml EtOAe-tal extraháljuk. A szerves fázist alaposan mossuk vízzel, MgSOj fölött szárítjuk és betóményítjük. A maradékot Cfl2Cl2-ben oldjuk és az oldathoz hozzáadunk 2,2 g diazo-difenil-metónt, majd 12 órán át állni hagyjuk. Az oldatot betöményitjük és a maradékot pilla— natkromatográfiának vetjük alá 400 ml szilikagélen, 33%-os NtOAe/hexán elegyet alkal5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
