201315. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékok előállítására
HU 201315 A 8 1. táblázat folytatása Pld. A n2 R1 R2 Op. (°C) Kitermelés (%) Elemanalízis (számolt talált) C H N 201 -(CH2)io-0 H H 70-72 72,7 64,62 7,09 5,39 Megjegyzések: 1: 2/3 H20 4:1 Na x 1/5H20 7: E forma 10: 6/5 H20 2:1 H20 5:1/3 H20 8: Z forma 3:1 HC1 x 1/2H20 6:2 oxalát 9:1HC1 21. példa 2-[4-(4-Acetil-3-hidroxi-2-propiI-fenil-tio)-but 20 il-tioj-benzimidazol-5-karbonsav a) 4-(4-Acetil-3-hidroxi-2-propiI-fenil-tio)-butil-bromid 32,9 g 1,4-dibróm-bután, 5,25 g vízmentes kálium-karbonát és 1 g kálium-jodid 100 ml acetonban 25 felvett elegyéhez cseppenként 1 óra alatt 8,00 g 2’hidroxi-4’-merkapto-3,-propil-acetofenon 20 ml acetonban felvett oldatát adagoljuk, majd 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradó- 30 kot szilikagélen benzollal eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 6,90 g (52,6%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában. b) Etil-2-[4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propi!-fenil- 35 tio)-butil-tio ]-benzimidazo!-5-karboxilát 1,29 g etil-2-merkapto benzimidazol-5-karboxilát, 960 mg vízmentes kálium-karbonát és 20 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 30 percen keresztül 60-70 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyhez 40 10 perc alatt 2,00 g 4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenil-tio)-butil-bromid 10 ml N,N-dimetil-formamidban felvett oldatát csepegtetjük, majd 30 percen keresztül ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, koncent- 45 rált sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metán/etil-acetát 10:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 50 így 2,53 g (89,8%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában. c) 2-[4-(4-Acetil-3-hidraxi-2-propil-fenil-tio)-butil-tio]-beznimidazol-5-karbonsav 55 2,50 g etil-2-[4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenil-tio)-butil-tio]-benzimidazol-5-karboxilát, 30 ml 1,4-dioxán és 1,0 g nátrium-hidoxid 30 ml vízben felvett elegyét 2 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, 60 koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metán/metanol 10:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisz- 65 títjuk. így 1,52 g (64,5%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga kristályok formájában. Olvadáspont: 90-95 °C. Elemanalízis a C23H26N2O4S2 összegképlet alapján: számított: C 60,24% H 5,71% N 6,11% talált: C 60,01% H 5,86% N 5,93%. Az új hatóanyagok kiváló LTD4 antagonista hatással rendelkeznek izolált tengerimalac ileumon. A hatóanyagok különösen orális adagolás esetén hatékonyak. Mintegy 450 g testtömegű hím Hartley tengerimalacokat 30 mg/kg i.p. nátrium-pentabarbitállal anasztetizálunk. A transzpulmonáris nyomás változását Konzett-Rössler módosított módszerével (J. Harvey és munkatársai: J. Pharmacol. Method. 9, 147-155 /1983/) mesterséges lélegeztetés közben mérjük. Az állatokat 10 mg/kg i.v. indometacinnal és 1 mg/kg i.v. propanolollal kezeljük. 3 p.g/kg i.v leukotrién D4 befecskendezésével hörgőszűkületi hatást váltunk ki. A vizsgált hatóanyagokat 5%-os gumiarábikum oldatban szuszpendáljuk és 2 órával a leukotrién D4 adagolása előtt orálisan adagoljuk. A 2. táblázatban megadott vizsgálati eredményekből látható, hogy az új hatóanyagok orális adagolások esetén alacsonyabb dózissal gátolják a hörgőszűkületet, mint az összehasonlító vegyület. 2. táblázat Hatóanyag példaszáma Dózis (mg/kgp.o.) Gátlóhatás (%) 1. 100 47,8 200 63,3 6. 200 40,5 8. 25 27,6 50 73,1 100 84,6 9. 200 33,3 16. 200 57,1 2-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)/propil/szulfonil]benzimidazol (a 186368/86 sz. japán köz-5
