201315. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékok előállítására
HU 201315 A A találmány tárgya eljárás benzimidazol-származékok előállítására. A találmány szerint előállított új benzimidazol-származékok erős és szelektív anti-leukotrién hatással rendelkeznek és felhasználhatók allergiás betegségek, így asztma kezelésére és megelőzésére. A találmány tárgya közelebbről eljárás (1) általános képletű bén^idazol-szárníázékök előállítására, a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy dimetil-aminopropil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkanoilcsoport, X jelentése kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport, A jelentése 1-12 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen szubsztituálva lehet, valamint (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol n és m értéke 1,2 vagy 3, Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, azzal a megkötésseb hogy a mikor X jelentése szulfinilvagy szulfonilcsóport, Y jelentése kénatomtöl eltérő. A találmány szerinti eljárás kiterjed az (1) általános képletű benzimidazol-származékok savas vagy bázisos sóinak és hidrátjainak előállítására is. A leukotriének (a leukotrién C4, D4 és E4), amelyek az arachidonsavnak 5-lipoxigenázon keresztül történő lebomlásának termékei, az SRS-A (slow recting substance of anpylaxis) alkotórészei, a közvetlen típusú allergiás betegségek, így bronchiális asztma fontos közvetítői. Ezért a leukotriéneket antagonizáló hatóanyagok felhasználhatók a bronchiális asztma kezelésére. Ilyen hatású és belsőleg alkalmazható hatóanyagokat azonban eddig nem ismertek. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek erős és szelektív hatással rendelkeznek a leukotrién által kiváltott hörgőszűkületre. Azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletű benzimidazol-származékok, ezek savas vagy bázisos sói és hidrátjai előállíthatók, ha az X helyén kénatomot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben R1, jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy dimetil-amino-propilcsoport, egy (III) vagy (III’) általános képletű fenoxi- vagy feniltio-alkil-származékkal reagáltatunk, a képletekben A és Y jelentése a fenti, A’jelentése 1-10 szénatomos alkiléncsoport, Z jelentése lehasadó csoport, és ha R1, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, a kapott vegyületet hidrolizáljuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (111) általános képletű fenoxi- vagy feniltio-alkil-származékot a (II) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban, alkoholban vagy hasonló oldószerben, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, káliumhidroxid vagy hasonló bázis jelenlétében. Az X helyén szulfinilcsoportot tartalmazó (I) 1 általános képletű vegyületek előállításához X helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához X helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet oxidálunk. Előnyösen úgy járunk el, hogy az X helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ekvivalens mennyiségű vagy feleslegben alkalmazott enyhe oxidálószerrel, például m-ldór-perbenzoesawal, hidrogén-peroxiddal vagy más hasonló oxidálószerrel reagáltatjuk, megfelelő oldószerben, például diklór-metánban, alkoholban vagy más hasonló oldószerben. Az X helyén szulfonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához az X helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet oxidáljuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy az X helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a fent ismertetett enyhe oxidálószer kétszeres vagy többszörös feleslegével reagáltatjuk. Az R2 helyén 1-3 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó (1^ általános képletű vegyületek előállításához az R" helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket észterezzük. Előnyösen úgy járunk el, hogy az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet acilezőszerrel, például 1-3 szénatomos alkanoil-halogeniddel vagy 1-3 szénatomos alkánsav-anhidriddel reagáltatjuk inert oldószerben, például diklór-metánban van kloroformban bázisfelesleg, például piridin, trietilamin vagy 4-dimetilamino-piridn vagy csak piridin jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben savval vagy bázissal kezelve sóvá alakíthatók. Savként alkalmazható szervetlen sav, például hidrogén-klorid, kénsav, foszforsav vagy hasonló sav, továbbá szerves sav, például metánszulfonsav, tejsav, ecetsav, citromsav, borkősav, stb. Bázisként alkalmazható alkálifém-vegyület, például nátrium-, kálium- vagy hasonló vegyület. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be. L példa 2-[3-(4-Acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propi l-tiol]-benzimidazol-5-karbonsav 3,25 g 2-merkapto-benzimidazol-5-karbonsavat, 2,00 g 3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propil-bromidot és 1,27 g kálium-hidroxidot 30 ml etanolban 4 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metán/etil-acetát = metanol 10:2:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, és n-hexán/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. így 3,00 g (67,1%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga kristályok formájában. Olvadáspont 106-108 °C. Elemanalízis a C22H24N2O5S összegképlet alapján: számított: C 61,67% H 5,65% N 6,54% talált: C 61,76% H 5,89% N 6,26%. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
