201304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos karbamid származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201304 B 3 4 gáltatjuk egy (IV) általános képletű vegyülettel. A vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű vegyületet először uretán-származékává alakítjuk egy (V) általános képletű vegyület jelenlétében, majd a kapott uretánt reagáltatjuk a (II) általános képletű vegyülettel. A kapott terméket izolálhatjuk vagy izolálás nélkül alakíthatjuk tovább. Megfelelő oldószerek a szerves oldószerek, így a benzol, a tetrahidrofurán, a kloroform, a diklór-metán, a dimetil-formamid. A rcakcióhőmérséklet célszerűen szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet, előnyösen a reakcióban katalizátort, így piridint vagy trietil-amint is alkalmazhatunk. Az (V) általános képletben Y1 jelentésében a lehasadócsoport előnyösen halogénatom, így klór- vagy brómatom, és Y" jelentésében a lehasadócsoport előnyösen rövidszénláncú alkilcsoport. (4) Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a megadott - egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben R2, A és X jelentése a megadott és Y3 jelentése lehasadócsoport - reagáltatunk. A reakcióban megfelelő oldószerek a szerves oldószerek, így a metanol, az etanol, a propanol, az izopropanol és a 3-metoxi-propanol. A reakcióhőmérséklet célszerűen 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet. A reakcióban előnyösen katalizátort, így bázisos katalizátort, például nátriumot, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-hidrogén-karbonátot, vagy nátrium-karbonátot is alkalmazhatunk. A (VII) általános képletben az Y3 lehasadócsoport előnyösen halogénatom, például klór- vagy brómatom. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ic) általános képletű vegyületeket - a képletben R1, A és X jelentése a megadott és R3 jelentése amino-fenil-csoport - úgy állíthatjuk elő, hogy az (1b) általános képletű vegyületet - a képletben R1, A és X jelentése a megadott és R4 jelentése nitro-fenil-csoporl - hidrogénezzük. A redukciós eljárást fémmel, így például vassal, ónnal folytatjuk le, sav, így például sósav, ecetsav jelenlétében megfelelő szerves oldószerben, így ctanolban, izopropanolban vagy dioxánban. A reakcióhőmérséklet célszerűen szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet. A redukciót lefolytathatjuk.katalitikus hidrogénczcsscl csontszénre felvitt palládiumot alkalmazva inert 5 oldószerben, így etanolban, izopropanolban, 3-metoxi-butanolban, dioxánban vagy dimetil-formamidban. A reakcióhőmérséklct célszerűen szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet. 10 A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek ismert módon alakíthatók gyógyászatiig elfogadható sóikká. A sav lehet szervetlen sav, így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav vagy szerves sav, így ecetsav, propionsav, 15 citromsav, tejsav, malcinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, metánszulfonsav. Találmányunkat a következőkben a példákkal mutatjuk be anélkül, hogy oltalmi körünket ezekre 20 korlátoznánk. 25 30 35 40 45 1. példa N-(4-Metoxi-fenil)-N’-[3-(3-piperidino-metil-f enoxi)-propil]-karbamid előállítása 3-(3-pipcridino-metil-fenoxi)-propil-aminnak (3,1 g) és etanolnak (31 ml) az elegyéhez jeges vizes fürdő alkalmazásával történő hűtés közben lassan hozzácsepegtetünk 4-metoxi-fenil-izocianátot (1,9 g). A reakcióelcgyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk diklór-metánban (50 ml), híg sósav-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a kapott nyers terméket (3,3 g; 66%) etanolból átkristályosítjuk, így a cím szerint vegyületet (2,1 g) kapjuk, op.: 111-112°C. Elcmanalízis a C23H31N3O3 összegképlet alapján: számítolt: C 69,49; H 7,86; N 10,57 kapott: C 69,28; H 7,86; N 10,54. 2-50. példa A következő 1. táblázatban felsorolt vegyületeket az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő. A 2-50. számú vegyületek analitikai jellemzőit a táblázat tartalmazza. 3
