201303. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidin-származékok előállítására

HU 201303 B

3

4

őnyösen csökkentjük az áramsűrűséget, előnyösen 100 Am, még előnyösen 20-40 Am*2 érték alá, hogy így megakadályozzuk a víz elektrolizálódását. Az ilyen cella anódjának nikkel felületének aktiválása során megfelelő módon 1-10 Am*2 áramot alkalmazhatunk, de az aktiválás különösen hatásos, hogyha 2-5 Am*2 áramot engedünk előnyösen rövid időn át, például 10-20 percen keresztül. Váltóáramot alkalmazhatunk.

Az aktiváláshoz szükséges II értékű nikkel-ionok forrásaként nikkel-nitrát-hexahidrátot használhatunk, és ezt a vegyületet 0,5-500 g/anódfelület m , előnyösen 2*> g/m-t meghaladó mennyiségben alkalmazunk. Különösen előnyös a 10-30 g/m2. Más forrást is használhatunk a nikkel(II)-ionok előállítására.

Hogyha az elektrokémiai oxidációs lépésben alkálifémhidroxidot alkalmazunk, akkor előnyös, hogyha a (II) általános képletű reagenshez képest mólfelesleget alkalmazunk, és ilyenkor a mólarány előnyösen 2-5, még előnyösebben 3-3,5. A (II) általános képletű reagens előnyösen 0,25-1,50 mól/liter, még előnyösebben 0,9-1,3 mól/liter, különösen 0,9-1,1 mól/liter koncentrációban van jelen az elektrolitban.

Az elektrokémiai oxidáció termékként keletkező dinátrium-dikarboxilát-azetidin-vegyület feldolgozható a víz eltávolításával és alifás alkohol, előnyösen metanol vagy etanol hozzáadásával, amely révén kicsapódik a só.

Ha a (II) általános képletű vegyület olyan reagens, amelyben R4 hidrogénatomtól eltérő, akkor az oxidációs folyamat közvetlen terméke 3,3-dikarboxi-azetidin-származék. Ezt az intermediert könnyen átalakíthatjuk ismert módon hőkezeléses dekarboxilezéssel a kívánt 3-karbonsav-származékká. Az ilyen kezelés feltételei a szakember számára jól ismertek, előnyösen vizes oldatot renmdszerint savas körülmények között, például sav, például sósav, hangyasav vagy ecetsav hozzáadásával melegítjük rendszerint a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén. Más technológiát is alkalmazhatunk. A dekarboxilezést elvégezhetjük szilárd állapotú anyag melegítése során is, és ilyenkor a dekarboxilezés általában olvadékban, rendszerint 140-160 °C-on megy végbe.

Előnyösen aminbázis, például piridin vagy piperidin katalitikus mennyiségét adjuk hozzá, hogy a dekarboxilezés hőmérsékletét csökkentsük. Egy másik technológia szerint a 3,3-dikarboxi-azetidinszármazékot aminbázisban melegítjük előnyösen 80 és a visszafolyatási hőmérséklet közötti hőmérsékleten. Piridint előnyösen piperidinnel együtt is alkalmazhatunk.

Hogyha Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, akkor az R4 védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk. Ha R4 jelentése fenil-CH(R3)-csoport, akkor ezt a védőcsoport eltávolítást katalitikus hidrogénezéssel, például palládium-katalizátor alkalmazásával végezhetjük, előnyösen hordozón, például aktív szénen és előnyösen ecetsavban. A hidrogéngázt előnyösen az oldaton keresztül buborékoltatjuk. Hidrogéngáz helyett más hidrogéndonort is alkalmazhatunk, példuál hangyasavat (J. Chem.

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Rés., (s), 108-109 /1979/), vagy alkalmazhatunk cikloalként, például ciklohexánt (Perkins Transactions 1,490 /1977/), vagy 1,4-ciklohexadiént is használhatunk (J. Org. Chem., 43,4194 /1978/). Ha Ra jelentése R2SC>2-csoport, akkor ennek eltávolítása úgy történhet, hogy a vegyületet nátriummal kezeljük folyékony ammóniában vagy naftalinban, előnyösen szerves oldószer jelenlétében, vagy pedig salétromsavval kezeljük, vagy katalitikus hidrogénezéssel az N-nitro-terméket kapjuk, vagy tetraalkil-ammóniumsó alkalmazásával elektrokémiai úton távolítjuk el a védőcsoportot előnyösen szerves oldószerben. Elektrolit elegyeként megemlíthetjük a tetrametil-ammónium-klorid és metanol, a tetrametil-ammónium-bromid és az acetonitril és a tetrabutil-ammónium-perklorát vagy tetrafluorborát N,N-dimetil-formamiddal készített elegyét.

Bizonyos 3,3-diszubsztituált intermedierek újak, mégpedig azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R5 jelentése hidroxi-metil-csoport és Rí jelentése nem szulfonilcsoport. A találmány szerinti eljárásban használt (III) általános képletű N- szubsztituált azetidin-karboxilát-származékoknál R3 és Y jelentése a fenti és X jelentése CH2OH vagy COOY, ahol Y jelentése hidrogénatom vagy alkálivagy alkáliföldfématom.

A találmány további részleteit az alábbi példákkal illusztráljuk, valamennyi terméket IR és *HNMR spektrumokkal jellemeztük. Az IR spektrumokat Nujol null-ban mértük.

1. példa

N-benzik-3,3-bisz(hidroxi-metil)-azetidin elektrokémiai oxidációja

Egy 200 ml-es üveg főzőpoharat ellátunk 4 cm magas és 4,50 cm átmérőjű nikkel-lemezanóddal és egy 4 cm magas és 4,40 cm átmérőjű acélháló-katóddal. A háló jellemzői lyukbőség 0,16 mm és a drótvastagság 0,1 mm. Ezt a katódot a hengeranódon belül helyezzük el és az anódtól egy 4,5 cm magas és 4,45 cm átmérőjű polipropiléa-hálóhengerrel választjuk el. A háló jellemzői: lyuk bőség 0,18 mm, szálvastagság 0,15 mm. Az így képzett elektrolitikus cellát polipropilénfedővel és mágneses keverővei látjuk el és ily módon biztosítjuk a cella tartalmának intenzív keverését.

A cellába 150 ml 1 mólos vizes nátrium-hidroxidoldatot vezetünk és hozzáadunk 15,5 g N-benzil- 3,3-bisz(hidroxi-metil)-azetidint és keverés közben feloldjuk, majd hozzáadunk még 1 ml vízben oldott 0,5 g nikkel(II)-nitrátot. Az elektrolizist 25 °C-on végezzük oly módon, hogy a cellán keresztül 0,6 A erősségű áramot vezetünk 30 órán keresztül (9 F/mól N-benzil-3,3-bisz(hidroxi-metil)-azetidin) A cella feszültsége 1,9-2,1V maradt az utolsó F/mólig (kb. az utolsó három óra), majd a feszültséget 2,5 V-ra növeljük. ;

Az elektrolitét leszűrjük és halványsárga oldatot kapunk, amelyet csökkentett nyomáson bepárlunk kezdeti térfogatának egyharmadára. A koncentrált sósavat addig adjuk hoZzá, amíg a pH értéke 2 lesz és az elegyet ezután 16 óra hosszat adjuk állni. A fehér szilárd anyagot, amely kicsapódik, leszűrjük, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk, és így 10,9 g N-benzil-azetidin-3,3-dikarbonsavat kapunk fehér

3