201302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201302 B nátrium-azodot adunk hozzá. Az elegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10% metanolt tartalmazó etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Gumi alakjában 130 mg 9(S)-{[(4-azidobutil)-(etoxi)-foszfinU]-metil}-oktahidro-6,10-dio xo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbons av-etil-észtert kapunk. A kapott gumiszerű terméket 15 ml etanolban felvesszük és az oldatot 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében 3 órán át hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Gumiszerű termék alakjában 120 mg 9(S)-{[(4-amino-butil)-(etoxi)-foszfmil]-metil}-o ktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diaze pin-l(S)-karbonsav-etil-észtert kapunk. MS: m/e 431 (M+). A jelen példa szerinti végtermék 9(S)-{[(4-metánszulfoniloxi-butil)-etoxi-foszfmil]metil}-oktah idro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepinl(S)-karbonsav-etil-észter és ammónia reakciójával is előállítható. 47. példa 120 mg 9(S)-{[(4-amino-butil)-etoxi)-foszfinil]metil}-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a] [l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-etil-észterből a 6. példában ismertetett eljárással analóg módon 55 mg 9(S)-{[(4-amino-butil)-(etoxi)-foszfinil]-metil} -oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a] [ 1,2] diazepin-l(S)-karbonsavat állítunk elő. Halványsárga gumi. MS: m/e 376 (M + H)+. Analízis: a Ci5H26N306P.l,l H2 képletre: számított: C% = 45,59; H% = 7,19; N% = 10,63; H2O = 5,01; talált: C% = 45,72; H% = 6,87; N% = 10,54; H20% = 5,12. 48- példa (kiindulási anyag) 2,8 g 020-CH2-CH2-P-0H-0CH3 képletű vegyület és 3,6 g oktahidro-9-metilén-6,10-dioxo-6H- piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-terci er butil-észter 80 ml toluollal képezett elegyéhez nitrogén-atmoszférában 2,39 g N,0-bisz(trimetilszilil)-acetamidot adunk. A reakcióelegyet 60 °C- on 65 órán át melegítjük, majd az oldatot 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10% metanolt tartalmazó etil-acetá/metanol eleggyel eluáljuk. Halványsárga hab alakjában 1,0 g oktahidro-9(S)- {[metoxi-(4-nitro-fenetil)-foszfil] -metil}-6,10-cüoxo-6H-piridazo[l,2-aJ[l,2]diazep in-l(S)-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. NMR: (CDClj, 300 MHz): 8,16 (2H, d, J = 8Hz); 7,40 (2H, dd, J = 3, 8Hz); 5,30 (1H, m); 4,60 (1H, m); 3,72 (1,5H, d, J = 9Hz); 3,49 (1H, m); 3,05 (4H, m); 2,50-1,65 (11H, m); 1,48 (9H, s). A kiindulási anyagként felhasznált oktahidro-9- metilén-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazep in-l(S)-karbonsav-tercier butil-észtert a következőképpen állíthatjuk elő: 10 g (0,0313 mól) 1-benziloxikarbonil-S-perhidro-piridazin-3-karbonsav-tercier butil-észter-t 100 ml metanolban szobahőmérsékleten és atmoszféri27 kus nyomáson 5%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort szűrés- * sei eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó nyers perhidro-piridazin-karbonsav-(tercier-butil-észter)-t 100 ml dioxánban felvesszük, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és 3,94 g (0,0313 mól) ot-metilén-glutársavanhidridnek 100 ml dioxánnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20 °C-on 18 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot metil-(tercier butil)-éter és telített nátrium-hidrogén-karbonát- oldat között megosztjuk. A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Fehér kristályok alakjában 8,34 g3(S)-(tercier butoxikarbonil)-hexahidroa-metilén-6-oxo-l-piridazin-pentánsavat kapunk, kitermelés: 85%, op.: 96-99 °C. 5,0 g (16 millimól) fenti karbonsavat 350 ml tetrahidrofuránban felveszünk és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Ezután 3,75 g (18 millimól) foszfor-pentakloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át, majd 20 °C-on 18 órán keresztül keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát/nhexán eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 3,7 g oktahidro-9-metilén-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk, kitermelés: 79%. Op.: 105- 106 °C (hexánból). A jelen példa 1. bekezdésében szereplő 4-nitrobenzol-származékot a következőképpen állíthatjuk elő: 0,665 g kristályos hipofoszforosavat nitrogén-atmoszférában 1,73 g ortohangyasavas trimetil-észterrel elegyítünk és az elegyet 20 °C-on 2 órán át keverjük. A kapott nyers metil-hipofoszfit-oldatot 0 °C-on 1 g 4-nitro-sztirolnak és 0,43 g diizopropiletil-aminnak 5 ml metanollal képezett oldatához adjuk. Az elegyet 20 °C-on 65 órán át reagáltatjuk, majd az előbbivel azonos mennyiségű metil-hipofoszfitot adunk hozzá és az elegyet további 24 órán át 20 °C-on keverjük. Az elegyet 30 ml vízzel hígítjuk és a pH-t vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával 7-re állítjuk be. Az elegyet diklórmetánnal extraháljuk, szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Sárga folyadék alakjában 0,5 g megadott képletű 4-nitro-benzol-származékot kapunk. 49. példa 0,48 g oktahidro-9(S)-{[metoxi-(4-nitro-fenetil)-foszfmil]-metil}-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-] [l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butil-észter és 2 ml trifluor-ecetsav elegyét 20 °C-on egy órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és diklórmetán között megosztjuk. A vizes fázist 2 n sósavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktum bepárlása után fejér hab alakjában 0,29 g oktahidro-9(S)-{[metoxi-(4-nitro-fenetil)-foszfini l]-metil}-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diaze pin-l(S)-karbonsavat kapunk. NMR: 8 (CD3OD, 300 MHz): 8,19 (2H, dd, J = 8Hz); 7,53 (2H, dd, J = 3, 8Hz); 5,36 (1H, m); 28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
