201244. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolinszármazék hatóanyagot tartalmazó, szív-aritmia kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 201 244 B 4 kenést, míg a koszorú-artéria leszorítása idején a verőtérfogatot fenntartotta. Másrészről a vérnyomást nem befolyásolta és a szívteljesítmónyt, a szívfrekvenciát, valamint a dP/dt max. értéket (azaz a balkamrai nyomásfokozódás sebességét) csak csekély mértékben növelte, míg a telítődés! nyomásban csak nagyon kis csökkenést okozott. A szívizominfarktus éber kutya modelljén az alábbi kísérletet végeztük el. A bal koszorú-artéria ívének szélső trombogén rézhuzalt helyeztünk, és az (I) képletű vegyületet 25 jxg/kg dózisban Intravénásán adagoltuk. Ez a dózis mind az 5 jxg/kg dózisban adott adrenalinnal előidézett kamrai arltmlát, mind az iskémfa által okozott kamrai tachikardiát elfedte. Ezen az infarktus modellen az (I) képletű vegyület azon legkisebb hatásos intravénás dózisa, amely az adrenalinnal kiváltott kamrai aritmlát csökkentette 0,05 ng/kg értéknek adódott, míg összességében 0,4 (jig/kg Intravénás dózis az aritmiát jelentősen elfedte. E dózisszinteken a vegyület sem a szívfrekvenciát, sem az artériás nyomást, sem pedig az álló helyzet hemodinamikus hatásait egyáltalán nem befolyásolta. Az (I) képletű vegyületet 0,1 és 1000 jxg/kg közötti intravénás dózisának éber kutyák álló helyzetének hemodinamikus következményeire gyakorolt hatását vizsgálva azt tapasztaltuk, hogy fekvő helyzetben a vérnyomást a vizsgált dózistartományban alig, míg álló helyzetben 25 (ig/kg dózis alatt az artériás nyomást nem befolyásolta. 1,0 p.g/kg dózisnál nagyobb dózis esetén az álláskor bekövetkező normális szívfrekvencia-növekedós meghosszabodott. Fenilefrinre kapott nyomás-válasz befolyásolását 0,1 és 5,0 |ig/kg közötti dózisban éber kutyákon tanulmányoztuk. A vegyület sem a fekvő helyzetben mórt artériás nyomást, sem a szívfrekvenciát nem befolyásolta. A fenilefrinnel kapott log dózis — válasz görbét 1,0 és 5,0 j^g/kg dózisban jobbra, sz eredetivel párhuzamosan tolta el. Az (I) képletű vegyület szív-aritmiát csökkentő, illetve létrejöttét megakadályozó hatását pikrotoxin által okozott kamrai aritmián altatott macska modellen is vizsgáltuk. A macskákat halotán, nitrogén-oxid és oxigén (3 : 1 tf/tf) elegyóvel inhalációs narkózissal altattuk el és az alvás fenntartását intravénásán adott klóralózzal végeztük. A pikrotoxin által indukált klónusos görcsök létrejöttét olyan módon akadályoztuk meg, hogy a 4 mg/kg intravénás egyszeri pikrotoxin dózis előtt 0,25 mg/kg dekametoniumot intravénásán, majd 0,5 mg/kg-ot 1 óra alatt folyamatosan infúzió formájában adagoltuk. Az (I) képletű vegyületet a pikrotoxin beadását követően 1—10 perccel 25 vagy 50 jtg/kg dózisban beadva, azonnal helyreállította a normális szinusz ritmust. Abban az esetben, amikor altatott macskáknak az (I) képletű vegyületet hatásos, 25 |ig/kg-ig terjedő antiaritmiás dózisban adagoltuk, sem az artériás, sem a vénás, sem a balkamrai, sem a balkamrai vágdiasztolés nyomásban, sem a szívfrekvenciában, sem pedig a dP/dt hányados maximumában vagy minimumában változást nem tapasztaltunk. E kardiovaszkuláris paraméterek egyébként a fiziológiás szinten maradtak akkor is, amikor a kumulatív dózisszintet 16 mg/kg értékig növeltük. Az (I) képletű vegyület 25 ^g/kg intravénás dózisban azon az altatott macska isémia modellen mérsékelte a káros kamrai ektópiás aktivitást, amely a szívizom isémia és'szimpatikus Izgalom kombinációját a bal elülső koszorú-artéria leszorítása és szimpatikus stlmulálás révén valósítja meg. A fentiekben Ismertetett kísérletek alapján azt várjuk, hogy szív-aritmia mérséklésére vagy kifejlődésére megelőzésére humán alkalmazás esetén az (I) képletű vegyület orális dózisa naponta 0,05 és 1,0 mg közötti, például 0,05 és 0,5 mg naponta, átlagos felnőtt személy (70 kg) esetén és a napi dózist négy részletre osztva. így egy tabletta vagy kapszula 0,025 és 1,0 mg közötti, például 0,025 és 0,5 mg közötti hatóanyagot és megfelelő vivő vagy hordozóanyagot tartalmaz. Egyszeri parenterálls, például Intravénás dózis nagysága 0,1 és 1 [xg/kg között, például 0,1 és 0,5 között, így 5 és 100 fig között várható. Súlyos szív-aritmia esetében az intravénás kezelési mód előnyös, mivel így gyorsan visszaáll a normális szinusz ritmus. A megadott dózisoktól azonban a kezelt személy testtömegének és állapotának függvényében, valamint a kezelést végző véleménye alapján el lehet térni. A találmány szerinti szív-aritmiák kezelésére szolgáló orális vagy parenterális készítmények egység dózis formája 0,025 mg és 1,0 mg közötti, illetve 5 és 100 jag közötti (l) képletű vegyületet vagy ezzel egyenértékű mennyiségben valamilyen gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza. Az (I) képletű vegyületet vagy valamilyen gyógyászatilag elfogadható sóját önmagában is adagolhatjuk, de általában a szándékolt adagolási módtól függően választott és a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal együtt alkalmazzuk. E készítményeket adhatjuk aritmiás betegeknek, de alkalmazhatók profilaktikusan is, azokban az esetekben, amikor aritmia kialakulására kell számítani. így például adagolhatok orálisan tabletta alakjában, olyan töltőanyagokkal mint például keményítővel, vagy laktózzal vagy adott esetben töltőanyagot tartalmazó kapszula alakjában vagy elixir vagy kúp készítmény alakjában, amelyek ízesítő vagy színező anyagot tartalmaznak. Adagolhatok továbbá parenterálisan, így például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután, előnyösen valamilyen, adott esetben más oldott anyagot, például a vérrel izotóniás nyomás biztosítása céljából elegendő sót vagy glükózt, tartalmazó steril vizes oldat alakjában. Az (I) képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóiként a nem toxikus sók jönnek számításba, például a következők: hidroklorid-, hidrobromid-, szulfát- vagy hidrogénszulfát-, foszfát- vagy hidrogén-foszfát-, 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50-55 60 65
