201117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-(2,3-epoxi-1-propil)-éterek sztereospecifikus előállítására
1 HU 201117 B 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletü fenil-(2,3-epoxi-l-propil)-éterek - a képletben Rí jelentése fenilcsoport vagy 4-helyzetben szubsztituált fenilcsoport - sztereospecifikus formában való előállítására, oly módon, hogy egy (II) általános képletü vegyületet olyan mikroorganizmus hatásának tesszük ki, amely képes egy (II) általános képletü vegyületet sztereoszelektíven legalább 80 tömeg%-ban S-konfigurációjú (I) általános képletü fenil-(2,3-epoxi-l-propill-éterré oxidálni. A továbbiakban a 2,3-epoxi-l-propil-csoportot glicidilként nevezzük. Általánosan ismeretes, hogy számos biológiailag aktiv vegyület sztereoizomerek elegyeként létezik. Leggyakrabban ezeket az elegyeket alkalmazzák mezőgazdasági és gyógyszerészeti felhasználásoknál. A fő ok az, hogy az elválasztási költségek nagyobbak a hatásnövekedés potenciális hasznánál. Általában a kívánt biológiai hatással az egyik sztereoizomer rendelkezik, így legjobb esetben az elegy hatásossága felére csökkent. Kétségtelen azonban, hogy a modern farmakológusok az elegyek beadására vonatkozólag egyre inkább más nézeteket vallanak, araenyn.viben egy vagy több sztereoizomert szenynyezésnek tekintenek, amely nemhogy nem rendelkezik a kívánt gyógyászati hatással, hanem nagyon is más nemkivónt fizológiás hatásai vannak, például toxikus. Számos példát idéznek a biológiai hatás egyetlen sztereoizomerrel való összefüggésének szemléltetésére. A gyógyszerészeti területen a legtöbb béta-adrenerg blokkoló szert elegyként árulják, bér a hatás egy sztereoizomerre korlátozódik. A labetalol néven ismert hatóanyag például kombinált alfa-adrenerg blokkoló és béta-adrenerg blokkoló hatással rendelkezik, amely hatásról kimutatták, hogy négy izomer elegyéből csak két különálló párnak tulajdonítható. N. Toda és munkatársai közölték a J. Pharmacol. Exp. Ther. 207, 311 (1978)-ban hogy a (-)-metoprolol 270-380-szor hatásosabb, mint a (+)-metoprolol a nyúl szívpitvar és légcső izmoknak izoprotereholra (béta-adrenoreceptor stimuláns) való válaszának csillapításában. Metoprolol: l-(izopropil-amino)-3- -f 4-( 2-metoxi-etil )-f enoxi }-2-propanol. Egyetlen sztereoizomer béta-blokkolóhoz vezető jelenleg szokásos előállításmódszerek vagy kémiai rezolválások vagy sztereoizomer prekurzorokból kiinduló meglehetősen hoszszadalmas kémiai szintézisek, amilyeneket például a 4 408 063 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a J. Org. Chem. 41, 3121 (1976)-ban L. M. Weinstok és munkatársai írnak le. így ezeknek a leirt eljárásoknak az analógiájára a metoprolol S-enantiomerét (optikailag aktív sztereoizomerét) ipari méretekben gazdaságilag nem előnyös előállítani. Ennélfogva a jelen találmány célja az, hogy ilyen sztereoizomerek előállítására olyan termelékeny eljárást biztosítson, amely ipari méretben gazdaságilag kedvezően kivitelezhető. J. Tramper és munkatársai bemutatták mikroorganizmusok azon képességét, hogy rövidszénláncú (1-4 szénatomos) alkéneket gáz/szilárdfázisú vagy két folyadékfázisú bioreaktorban sztereospecifikusan a megfelelő epoxi-alkánokká alakítanak át, (3rd European Congress on Biotechnology, München, 1984. szeptember 10-14). Epoxi-alkánok mikrobiológiai előállítására egy másik példát a 4,106,986 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölnek, ahol 1-20 szénatomot tartalmazó egyenesláncú 1-alkének 1,2- -epoxi-alkánokká való átalakítását Írják le. A 0099609 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben példákat adnak meg propán és 1-oktén megfelelő epoxi-alkánokká való átalakítására. Szubsztituált síkének, például (II) általános képletü éter-származékok átalakítása azonban semmiképp sem vezethető le ezekből az ismert eljárásokból, amelyek csak egyenesláncú vagy néha elágazó láncú alkénekre alkalmazhatók. Kiterjedt kutatás és kísérletezés eredményeként egy tökéletesített szintézist fedeztünk fel az (I) általános képletü vegyület S-enantiomerének (II) általános képletü vegyületból való előállítására, amelynek során olyan baktériumokat használunk fel, melyek képesek (II) általános képletü vegyületeket legalább 80 tömeg%-ban S-konfigurációjú (I) általános képletü vegyületekké epoxidálni. Egy előnyös megvalósításban az eljárást oly módon hajtjuk végre, hogy olyan mikrooorganizmusokat alkalmazunk, amelyek legalább 90 tömeg% S-konfigurációjú vegyületet termelnek. A mikroorganizmus Nocardia corallina, Rhodococcus sp. (NCIB 11277), Mycobacterium rhodochrous, Rhodococcus equi, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas oleovorans, Pseudomonas putida, Mycobacterium WM1 (NCIB 11626). A mikroorganizmusokat adott esetben valamilyen polimer gélhez kötjük. Az allil-[4- -(2-metoxi-etil)-fenil]-éter epoxidálására alkalmas mikroorganizmusok a Nocardia corallina fajhoz (a faj mintáját az ATCC-ben 31338 nyilvántartási szám alatt helyezték letétbe), Rhodococcus sp. fajhoz (NCIB 11277), Mycobacterium rhodochrous fajhoz (a faj mintáját az NCIB-ban 9703 nyilvántartási szám alatt helyezték letétbe), Rhodococcus equi fajhoz (a faj mintáját az NCIB-ben 12035 nyilvántartási szám alatt helyezték letétbe), Pseudomonas aeruginosa fajhoz (a faj mintáját az NCIB-ben 12036 nyilvántartási szám alatt helyezték letétbe), Pseudomonas oleovorans fajhoz (a faj mintáját az ATCC-ben 29347 nyilvántartási szám alatt helyezték letétbe), Pseudomonas putida fajhoz (a faj mintáját az NCIB-ben 9571 nyilvántartási szám alatt helyezték letétbe) es a Pseudomonas aeruginosa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
