201099. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 40926 antibiotikum mannozil-aglikon és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 201099 B 8 A kísérleti fertőzést egérben úgy idéztük elő, hogy intraperitoneálisan S. pyogenes C 203 szuszpenziót vittünk be. Az inokulumokat úgy állítottuk be, hogy a nem kezelt állatok 48 órán belül elpusztuljanak a vérmérgezésben. Az állatokat kb. 30 perccel a fertőzést követően szubkután kezeltük a vizsgálandó vegyülettel. Az EDso értéket a 10. napon számítottuk ki Spearman és Karber módszerével [D. J. Finney, Statistical Methods in Biological Assay, Griffin, p. 524 (1952)], az egyes dózisokhoz tartozó túlélők százalékos mennyisége alapján. Az előbbi körülmények között az A 40926 antibiotikum mannozil-aglikon EDso értékét 3,8 mg/kg-mal találtuk egyenlőnek. Az A 40926 antibiotikum mannozil-aglikon savas és bázisos csoportokat tartalmaz és a szokásos eljárások alkalmazása esetén sókat képezhet. Az A 40926 antibiotikum mannozil-aglikon például oly módon alakítható át a megfelelő sav- vagy bázis-addíciós sóvá, hogy a nem-só alakot vizes oldószerben oldjuk és kis moláris feleslegben az oldathoz hozzáadjuk a kiválasztott savat vagy bázist. A kapott oldatot vagy szuszpenziót ezután liofilizáljuk, a kívánt só kinyerésére. Abban az esetben, ha a végtermék só oldhatatlan egy oldószerben, amelyben a nem-só alak oldható, úgy nyerjük ki, hogy a kiválasztott sav vagy bázis sztöchiometrikus mennyiségben vagy kis moláris feleslegben való hozzáadása után a nem-só alakot kiszűrjük a szerves oldatból. A nem-só alak úgy állítható elő, hogy a megfelelő sav- vagy bázis-sót vizes oldószerben oldjuk, majd az oldatot semlegesítjük a nem-só alak felszabadítására. Ha a semlegesítést követően kisózás válik szükségessé, egy szokásos kisózási eljárás alkalmazható. Előnyösen alkalmazhatjuk pl. az oszlopkromatográfiát szilanizált szilikagél, funkcionálisan át nem alakított polistirol, akril- és ellenőrzött pórusméretü polidextrán gyanták (ilyen például a Sephadex LH 20) vagy aktív szén felhasználásával. A nem-kívánt sók vizes oldattal való eluálésa után a keresett terméket lineáris gradiens vagy lépcsős grádiens segítségével eluáljuk, amelyet víz és egy poláris vagy apoláris oldószer keveréke segítségével - ilyen pl. az 50:50 acetonitrikviz elegy - kb. 100% acetonitril - alakítunk ki. Mint ez a szakember számára ismert, a sóképzés - akár gyógyászati szempontból elfogadható savakkal (bázisokkal), akár gyógyászati szempontból el nem fogadható savakkal (bázisokkal) - előnyös tisztítási technikaként alkalmazható. Egy A 40926 antibiotikum só alakja (miután előállítottuk és elkülönítettük) átalakítható a megfelelő nem-BÓ alakká vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható sóvá. Egyes esetekben az A 40926 antibiotikum mannozil-aglikon bázis-addiciós sója oldhatóbb vízben és hidrofil oldószerekben. Az A 40926 antibiotikum mannozil-aglikon aktiv Gram-pozitív baktériumokkal Bzemben, amelyek számos, széles körben elterjedt fertőzésért felelősek. Mivel ezeknek a patogéneknek a rezisztenciája a szokásos terápiás kezeléssel szemben növekszik, még mindig nagy szükség van új antibiotikumokra. Az antibakteriális kezelés esetében általában az A 40926 antibiotikum mannozil-aglikon, valamint nem-toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható sói vagy ezek keverékei különböző úton, pl. helyileg vagy parenterálisan vihetők be. Általában az adagolás kitüntetett módja a parenterális bevitel. Az injekciós készítmények szuszpenzió, oldat, vagy emulzió alakúak lehetnek, olajoB vagy vizes hordozókkal, és hatásfokozó szereket - így szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló anyagokat - tartalmazhatnak. Egy másik megoldás szerint az aktív komponens por alakú lehet és az oldat az alkalmazás időpontjában állítható elő, amikor a porhoz megfelelő vivőanyagot, például steril vizet adagolunk. A beviteli mód függvényében ezek a vegyültek különböző adagolási formákban készíthetők ki. Egyes esetekben a találmány szerinti vegyületek orális adagolás céljából bélben oldódó bevonattal ellátottt alakban készíthetők ki, a szakember számára ismert módon (1. például: Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. kiadós, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok, p. 1614). Erre különösen abban az esetben lehet szükség, amikor konkréten lényeges, hogy az antimikrobiális anyag a bélszakaszból szívódjék fel, miután változatlanul haladt át a gyomor-szakaszon. Az aktív anyag beviendő mennyisége különböző tényezőktől függ, amilyen a kezelendő egyén testsúlya és állapota, a bevitel módja és gyakorisága, valamint a szóbanforgó, a betegséget kiváltó tényező. A találmány szerinti antibiotikum, nevezetesen az A 40926 antibiotikum mannozil-aglikon és gyógyászati szempontból elfogadható sói általában kb. 0,5-50 mg aktiv komponens/ /kg testsúly napi dózis esetében hatékonyak, amelyet kívánt esetben a nap folyamán 1-4 adagra elosztva viszünk be. Különösen előnyösek azok a készítmények, amelyeket kb. 100-kb. 5000 mg/egység hatóanyag-tartalmú egység-adagolási alakban állítunk elő. Mint ez a szakember Bzámára ismert, különböző mechanizmusok és eljárások alkalmazásával késleltetett hatású készitmények állíthatók elő. 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
