201091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gonatriénszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 HU 201091 B 12 (C) lépés: A (B) lépésben kapott 500 mg (1,53 mmól) 3-etiléndioxi-130-metil-gona-4,9,ll-trién-170-8piro-l’,2’-oxiránt feloldjuk 15 ml metanolban, hozzáadunk 1,14 g nátrium-met- 5 oxidot és a reakcióelegyet refluxhőmórsékleten, nitrogénáramban két órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután a folyékony reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk és mossuk elóbb ammónium-klorid 10 telített vizes oldatával, majd telített sósvizes oldattal. A mosott vizes fázist 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a kapott szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra 15 pároljuk; Így kapunk 0,57 g 3-etiléndioxi- 17oC- (metoxi-metil)-17/1- híd roxi-130-metil- gona-4,9,ll-triént sárgásbarna olaj alakjában, amely nyersterméket tisztítás mellőzésével alkalmazzuk a következő lépésben. 20 (D) lépés: A fent leirt (C) lépésben kapott 0,57 g nyers 3-etiléndioxi-17oC-(meloxi-metil)-17/l-hidroxi-13/3-metil-gona-4,9,ll-triént feloldju k 25 10 ml acetonban, hozzáadunk 1 ml vizet és katalitikus mennyiségű (20 mg) p-toluolszulfonsavat, szobahőmérsékleten tíz percig keverjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatának hozzáadásával (3 ml) megállít- 30 juk a reakciót. A folyékony reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk és mossuk előbb vízzel, majd telített sósvizes oldattal. A mosott vizes fázist 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, az Így kapott szerves fázisokat egyesit- 35 jük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; Így kapunk 0,48 g sárgásbarna olajos nyersterméket, amelyet alávetünk szilikagéles osz1- lopkromatografálá8nak, eluensként n-hexán 40 és etil-acetát elegyét alkalmazva. A tisztított termék 332 mg (kitermelés: 69%) 17oC-(metoxi-metil)-170-hidroxi-130-metil-gona-4,9,ll-trién-3-on amorf szilárd alakban. NMR-spektrum (CDCb, 90 MHz) 45 é: 1,03 (3H,s); 3,18 (lH,d,J=9 Hz); 3,40 (3H,s); 3,45 (lll,d,J=9 Hz); 5,78 (lH,Bzéles s); 6,55 (2H,széles s). IR-spektrum (KBr): 3450, 1640 cm-1. 6. példa 17oC-(Metoxi-metil)-170-hidroxi-130-etil-gona-4,9,ll-trién-3-on előállítása. 55 (A) és (B) lépések: A 3. példa szerint járunk el. (C) lépés: 60 A (B) lépésben kapott 3,26 g (9,57 mmól) 130-etil-3-etiléndioxi-gona-4,9,ll-trién-170- -spiro-l’,2’-oxiránt felodjuk 100 ml metanolban, 7,28 g nátrium-metoxidot adunk hozzá és az elegyet a refluxhőmérsékleten, nitro- 65 génáramban nyolc órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A folyékony reakcióelegyet 400 ml etil-acetáttal higitjuk és mossuk előbb ammónium-klorid telített vizes oldatával, majd telitett sósvizes oldattal. A mosott vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extrahóljuk, a kapott szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; Így kapunk 3,41 g 130-etil-3-etiléndioxi-17oC-metoximetil-170-hidroxi-gona-4,9,ll-triént sárgásbarna olaj alakjában, amely nyersterméket tisztítás mellőzésével alkalmazzuk a következő lépésben. (D) lépés: A fent leírt (C) lépésben kapott 3,41 g nyers 130-etil-3-etiléndioxi~17oC-(inetoxl-metil)-170-hidroxi-gona-4,9,ll-trlént feloldjuk 150 ml acetonban, hozzáadunk 30 ml vizet és katalitikus mennyiségű (100 mg) p-toluolszulfonsavat, az elegyet szobahőmérsékleten tíz percig keverjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml-nyi vizes oldatának hozzáadásával megállítjuk a reakciót. A folyékony reakcióelegyet 400 ml etil-acetáttal higitjuk és mossuk előbb vízzel, majd telített sósvizes oldattal. A mosott vizes fázist 200 ml etil— -acetáttal extraháljuk, az így kapott szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk; így kapunk 3,00 g nyersterméket sárgásbarna oluj alakjában, amelyet szilikagéles oszlopkromatografálásnak vetünk alá, eluensként n-hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva. A tisztított termék 2,30 g (kitermelés: 76%) 17oC-(metoxi-metil)-170-hidroxi-130- -etil-gona-4,9,1 l-trién-3-on amorf szilárd alakban. . NMR-spektrum (CDCb, 90 MHz) 6: 1,03 (3H,t,J=7,5 Hz); 3,18 (lH,d,J= =9 Hz); 3,40 (3H,s); 3,45 (llí,d,J= =9 Hz); 5,78 (1H,széles s); 6,55 (2H, széles s). IR (KBr): 3450, 1640 cm*». 7. példa 17oC-Metiltiometil-170-hidroxi-130-etil-gona-4,- 9,ll-trién-3-on előállítása. (A) és (B) lépések: A 3. példa szerint járunk el. (C) lépés: A (B) lépésben kapott 3,58 g (10,3 mmól) 13/3-etil-3-etiléndioxi-gona-4,9,11-trién-170- -spiro-l’,2'-oxiránt feloldjuk 150 ml etilén-glikolban, hozzáadunk nátrium-metántiolát 15%-os vizes oldatából 12 ml-t, az elegyet 60 °C hőmérsékleten, nitrogénáramban három órán át keverjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A folyékony reakcióelegyet 500 ml 8
