201089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tilozin és 10,11,12,13-tetrahidro-tilozin származékok előállítására
5 HU 901089 B 6 A 10,11,12,13-tetrahidro-tilozint (2. jegyűiét) a találmány szerinti eljárással úgy állítjuk elő, hogy az 1. képletű diénvegyületet karbonil és formilcsoport jelenlétében a C-10,11,12,13 helyzetben szelektíven katalitikus hidrogénezzük. A hidrogénezést előnyösen etanolban palládium/szén (5-10 tömeg/tömeg%) jelenlétében szobahőmérsékleten 0,2- -0,5 MPa hidrogénnyomáson 2-6 óra alatt folytatjuk le. Hasonló módon, ha tilozinszármazékokat, így relomicint (la vegyület) 9-dezoxo-9-hidroxi-tilozint (le vegyület) és ennek 4’-demikarozil származékát katalitikusán hidrogénezzük, akkor 10,11,12,13-tetrahidro relomicint (3. vegyület), 9-dezoxo-9-hidroxi-10,11,12,13— -tetrahidro-tilozint (6. vegyület) és ezek 4’-demikarozil-származékait kapjuk (8. és 11. vegyület). A hexahidroszármazékokat is előállíthatjuk (3. és 6. vegyület), ha az aldehid vagy a ketocsoportot szelektiven redukáljuk, illetve a reakció körülményektől függően nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk és kiindulási anyagként 10,11,12,13-tetrahidro-tilozint (2. vegyület) alkalmazunk. A reakció lefolytatásét metanol és 7,5 pH-jú foszfát puffer elegyben végezzük, amikoris a C-20 helyzetű formil csoport redukálódik, míg a C-9 helyzetű karbonilcsoport változatlan marad. Vizmentes alkoholban egyaránt redukálódik a keto- és az aldehidcsoport is. Az aldehidcsoport redukcióját gátolhatjuk, ha az aldehidcsoportot védjük, vagyis a 10,11,12,13-tetrahidro-tilozint (2. vegyület) acetálozzuk. Az igy kapott 4. acetál (4. vegyület) csak a ketocsoport redukcióját teszi lehetővé, ennek megfelelően a 9- - dezoxo-9-hidroxi-10,11,12,13-tetrahidro-tilozin-dimetil-acetált kapjuk (5. vegyület). Az acetál hidrolízisével a kívánt 9-dezoxo-9- -hidroxi-10,ll,12,13-tetrahidro-tilozint (6. vegyület) kapjuk. Az acetilezést lefolytathatjuk metanollal vagy etanollal, vízmentes közegben katalitikus mennyiségű szerves sav, így trifluor-ecetsav jelenlétében és az acetál hidrolízisét elvégezhetjük acetonitrilben (50%) katalitikus mennyiségű szerves sav, így trifluor-ecetsav vagy sósav jelenlétében. A redukciót szobahőmérsékleten nátrium-bórhidriddel (0,7-2,0 mól) 2-10 óra alatt végezzük. A tilozin-oximok és ezek származékainak (12-23. vegyületek) az előállítását a találmány szerinti eljárással úgy végezzük, hogy a tilozint és ennek hidrogénezett származékait oximezzük hidroxil-aminnal vagy ennek savaddiciós sójával, és az oximezés mértéke és helye a reakció körülményektől függ. A reakciót 1-10 mól feleslegben lévő hidroxil-amin-HCl-dal, végezzük enyhén bázisos tercier amin (előnyösen piridin) vagy szervetlen bázis (így Na2C03) jelenlétében, oldószerben, így alkoholban vagy oldószer nélkül, amikor is a szerves bázis szolgál reakció közegként. Az eljárást 0-100 °C hőmérsékleten 15 perc - 10 óra alatt végezzük. A tilozinban (1. vegyület) jelenlévő C-9 keto- és C-20 aldehidcsoportok következtében mono- és dioxim száramzékok keletkeznek. Ha a tilozint (1. vegyület) ekvivalens mennyiségű hidroxil-amin-HCl-dal alkoholban, korlátozott mennyiségű bázis jelenlétében (piridin vagy Na2C03) 0-100 °C hőmérsékleten, néhány perc - 10 óra alatt reagáltatjuk, akkor a C-9 helyzetű karbonilcsoport jelenléte mellett is a C-20 helyzetű formilcsoport szelektíven oximezódik. Ily módon a kívánt aldoximot állítjuk elő (12. vegyület). Ahhoz, hogy a C-9 helyzetű karbonilcsoportot szelektiven oximezzük, a formilcsoportot védeni kell, amelyet acetálozással oldunk meg, és a megkapott acetálon (13. 15. 21. vegyületek) a védöcsoportot hidrolizáljuk, igy a kívánt oximokat izoláljuk: tilozin-oximot (14. vegyület), 4’-demikarozil-tilozin-oxim (16. vegyület) és 10,11,12,13- -tetrahidro-tilozin-oxim (22. vegyület). A dioximok előállítását egy lépésben is elvégezhetjük. A tilozin-dioxim (17. vegyület) előállítása két lépésben történik, amikor is az izolált tilozin-aldoximot (12. vegyület) ismét oximezzük. A 10,11,12,13-tetrahidro-tilozin-dioxim előállítása egyetlen egy előállítási lépésben történik, amikor is a reakciót 2,5 mól Na2C03 feleslegnél, 5 mól feleslegben lévő hidroxil-amin-HCl-dal végezzük. A termék izolálását hagyományos módon, például halogénezett oldószerekkel vizes, lúgos oldatokból történő kicsapással vagy extrakcióval végezzük, majd a terméket szárazra pároljuk. Spektrum analízishez a terméket szilikagél kolonnán tisztítjuk. A 10,11,12,13-tetrahidro-származékokat azonosíthatjuk, ugyanis a diének eltűnésével a spektrum jellemzői jelentősen megváltoznak: 13C-NMR-spektrumnál a 134-148 ppm tartományban és ^-NMR-spektrumnál 5,5- -7,3 ppm tartományban jellemző jelek tűnnek el. Az IR-spektrumban a diének eltűnése miatt a karbonil sáv a kisebb hullámhossz tartományba eltolódik. Tilozin-oximnál a 13C-NMR-spektrumban a 200 ppm tartományban eltűnik a jellemző karbonil-jel és a 150-165 ppm tartományban a C=N-re jellemző új vonal jelenik meg. Az előállított aldoximok ^-NMR-spektrumából a 9,6 ppm tartományban az aldehidre jellemző vonal eltűnik és a 10,0-10,7 ppm az =NOH-nak megfelelő tartományban egy új vonal jelenik meg, amely D2O adagolás után eltűnik. A találmány szerinti eljárással előállított és eddig még nem publikált vegyületek a 10.11.12.13- tetrahidro-tilozin származékok (2- -11. vegyületek): a tilozin-oximok és a 10.11.12.13- tetrahidro-tilozin-oximok (12-23. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
