201083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol-7-karbonitril- előállítására
1 HU 201083 B 2 A találmány az (I) képletű 3— (3—piridil)— 1H 3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karbonitril új előállítására vonatkozik. A vegyület hasznos köztitermék olyan gyógyszerkészítmények előállítása során, amelyek olyan megbetegedések kezelése során alkalmazhatók, amelyben a PAF-acéter fiziológiás szerepet játszik, nevezetesen az allergiás és a gyulladásos megbetegedések kezelésében, valamint a vérrögök aggregációjának meggátlásában. Ilyen készítmények a 0 115 979 sz. európai szabadalmi leírásból ismertek. Napjainkig a 3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karbonitrilt a. 0 115 979 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állították elő, a 3-formil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavból kiindulva az [A] reakcióvázlat szerint. A szintézis két hátránnyal jár. Bármilyen tiszta legyen is a (II) képletű formilezett termék, minden esetben jelentős mennyiségű kátrány keletkezik, amely kényes tisztítási műveleteket tesz szükségessé, és a hozam is rendkívül gyenge (15%-os nagyságrendű). A klór-akrilonitril és a (II) képletű sav kondenzálása 5 ekvivalens mennyiségű klór-akrilonitrilt tesz szükségessé 1 mól savra, ez maga után vonja a reagens visszanyerését és újraalkalmazását, amennyiben ipari méretű termelést tervezünk. Azt találtuk - ami a találmány tárgyát képezi -, hogy ezeket a hátrányokat elkerülhetjük, ha az ecetsavanhidridet egy savkloriddal helyettesítjük, és olyan alacsony forráspontú halogénezett szénhidrogén - oldószert alkalmazunk, amely egyrészt lehetővé teszi az enyhe reakciókörülményeket, másrészt pedig a (II) képletű savat, amelyet egy szerves bázissal sóvá alakitunk, oldani képes. A gyakorlatban a reakciót általában klórozott szerves oldószerben végezzük, amely a (II) képletű sav sóját oldani képes, mint diklór-metánt vagy diklói—etánt, és -65 °C és a realccióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk a kiválasztott savklorid jelenlétében. Szerves bázisként, amely a (II) képletű savval sót képez, egy trialkil-amint, mint trietil-amint vagy tributil-amint alkalmazhatunk. Savkloridként igen előnyösen, azonban korlátozó jelleg nélkül, a következők alkalmazhatók: para-toluol-szulfonil-klorid, metán-szulfonil-klorid, oxalil-klorid, foszfor(V)-triklorid-oxid. Az (I) képletű nitrilek tisztítását a szakember számára ismert szokásos módszerekkel végezhetjük, például kromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással. A (II) képletű savat a 0 115 979 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. A következő példák a találmány szerinti eljárás gyakorlati bemutatására szolgálnak, azonban minden korlátozó jelleg nélkül. 1. példa 4,47 g 3-formil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4- -karbonsav 40 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához 7,67 g trietil-amint adunk 20 °C közüli hőmérsékleten. így világossárga színű, tiszta oldatot kapunk. Az elegyet -65 °C-ra lehűtjük és cseppenként, 10 perc alatt 1,84 g foszfor(V)-triklorid-oxidot adunk. A kezdeti szuszpenzió homogén eleggyé válik, és szinte lilásvörössé. Egy órán keresztül keverjük -65 °C-on, majd gyorsan 4 perc alatt 4,38 g 2-klór-akrilonitrilt adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra alatt fokozatosan 20 °C körüli hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 20 ml diklór-metánt adunk hozzá, és 40 °C-on hevítjük 1 órán keresztül. Szobahőmérsékletre való lehűtés után 20 ml vizet és 10 ml vizes, 0,5n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist leöntjük, és a vizes fázist többször diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és egy éjszakán át nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa) 40 °C-on elpárologtatjuk, így 2,95 g nyersterméket kapunk. A terméket 25 mm átmérőjű, 50 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk. így 1,84 g 3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karbonitrilt kapunk, krémszínű kristályok alakjában, amely 110 °C-on olvad. (A hozam 40%, az alkalmazott savra vonatkoztatva). 2. példa A,11 g 3-formil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4- -karbonsav 30 ml 1,2-diklór-etánnal készített szuszpenziójához néhány hidrokinon-kristály jelenlétében, cseppenként 15 perc alatt 3,1 ml trietil-amint adunk 20 °C körüli hőmérsékleten, keverés közben. így homogén, világossárga elegyet kapunk. Ezt követően 1 óra és 10 perc alatt 20 °C körüli hőmérsékleten 2,76 g oxalil-klorid 10 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegy heterogénné vélik, és a színe okkersórga lesz. 20 perc alatt 20 °C-on 2 g 2- -klór-akrilonitril és 6,15 ml trietil-amin 10 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatát adjuk hozzá. 1 órán keresztül 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 40 °C körüli hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Lehűtés után 75 ml desztillált vizet adunk hozzá. A szerves fázist leöntjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással elemezzük. 2,51 g 3—í 3— -piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karbonit-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
