201082. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-klór-4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-tieno-[2,3-e]-1,2-tiazin-3-karbonsav-amid-1,1-dioxid enolétereinek előállítására
4 HU 201082 B ladásgátló hatásának mértéke csökkentő sorrendben a következő: klórtenoxikám-enoléter/klórtenoxikám/piroxikám/piroxikára-enoléter. Az (I) általános képletül vegyületek al- 5 kalmazása emlős állatokon, emberen a szokásos módon, például orálisan vagy parenterálisan történhet. Előnyösen orálisan vagy lokálisan alkalmazzuk, a napi adag orális alkalmazás esetén 0,5 mg és 100 mg közötti, elő- 10 nyösen 1,0 g és 10 mg közötti. A kezelő orvos azonban a beteg általános állapotától és korától, a betegség fajtájától és a gyógyszerformától függően ennél nagyobb vagy kisebb adagokat is rendelhet. Lokális alkal- 15 mazás esetén az (I) általános képletű vegyületek koncentrációja 0,01% és 3% közötti. Az (I) általnos képletű vegyületeket egyedül vagy más hatóanyagokkal együtt adagolhatjuk, emellett az (I) általános képle- 20 tű vegyületek tartalma a gyógyszerkészítményekben 0,1 és 99% közötti. Gyógyszerkészítményben a hatóanyagokat megfelelő inert segéd- és/vagy vivőanyagokkal vagy higitószerekkel, mint gyógyászatban alkalmazható 25 oldószerekkel, zselatinnal, arabroézgával, tejcukorral, keményítővel, magnézium-sztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, poli(alkilén-glikol)-lal, vazelinnal összekeverve alkalmazhatjuk. 30 A gyógyszerkészítményeket szilárd alakban, mint tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák és hasonlók, félszilárd alakban, mint kenőcsök, mint gélek, vagy folyékony alakban, mint oldatok, szuszpenziók vagy emulziók 35 alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket adott esetben sterilezzük és segédanyagokat tartalmaznak, mint konzerváló-, stabilizáló vagy emulgeálószereket, vagy sókat az ozmotikus nyomás megváltoztatására és más ha- 40 sonlókat tartalmaznak. A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeket más, a terápiában értékes hatóanyagokkal együtt tartalmazhatják. Ezekkel a találmány szerinti vegyületeket 45 például a fent megadott segéd- és/vagy vivőanyagokkal vagy higítószerekkel együtt kombinál készítményekké alakíthatjuk. 50 1. példa 6-Klór-4-[l-(etoxi-karbonil-oxi)-etoxi]-2- -metil-N-{pirid-2-il)-2H-tieno[2,3-e]-l,2- - tiazin-3-karbonsa v-amid-1,1-dioxi d 55 10 g (26,9 mmól) 6-klór-4-hidroxi-2-metil-N-(pirid-2-il)-2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazin-3- -karbonsav-amid-l,l-dioxid, 9,29 g (99,5 mmól) káliumkarbonét és 15,1 g (99,5 mmól) 60 (l-klór-etil)-etil-karbonát 150 ml acetonnal készített elegyét 20 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk. Ezt követően 24,5 g (163,3 mmól) nátrium-jodidot adunk hozzá és további 5 órán keresztül visszafo- 65 3 lyató alkalmazáséval forraljuk. Ezt követően a keletkezett nátrium-kloridot leszivatjuk, a szűrletet bepároljuk és 100 ml diklór-metán és 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A fázisokat elkülönítjük, és a szerves fázist 100 ml vízzel és 20 ml 3%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajos nyersterméket (17,5 g) kovasavgélen ét szűrjük (100 g kovasavgél 60, szemcseméret 0,04-0,063 mm, eluens diklór-metán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegye). 10,1 g világos narancsszínű kristályokat kapunk. Ezeket 17 ml dioxánban a forráshőmérsékletén oldjuk, az oldatot 0,6 g aktív szénnel elegyítjük és ezt követően melegen szűrjük. Lehűtjük és 40 ml dietil-éterrel elegyítjük. A keletkezett színtelen kristályokat leszívatjuk, éterrel mossuk és 50 °C hőmérsékleten 1 mbar nyomáson szárítjuk. A kitermelés: 6,3 g színtelen kristály, az elméleti hozam 48%-a, op.: 148 °C. iH-NMR (CDCb): delta (ppm): 8,9 (s; széles, 1H; -NH-) 8,3 (m; 2H; pi-H); 7,8 (m; 1H; pi-H); 7,2 (s; 1H; t-H); 7,1 (m; 1H; pi-H); 6.5 (q; 1H; O-CH-O); 4,1 (q; 2H; —Ch2-); 3,2 Is; 3H; N-CH3); 1,7 íd; -CH-CHs); 1,2 (t; 3H; -CH2-CH3). 13C-NMR (CDCb): delta (ppm): 157,9; 153,1; 150,5; 147,9; 142,1; 137,9; 135,9; 135,5; 134,9; 126,6; 121,1; 120,1; 113,9; 100,1; 64,4; 36,7; 19,9; 13,7. 2. példa Karragénnel előidézett patkánytalp-ödéma-teszt A vizsgálandó anyagok gyulladésgátló hatását a karragénnel előidézett patkánytalp-ödéma-teszttel vizsgáltuk. Vizsgálandó vegyületként a következőket alkalmaztuk: Klórtenoxikém (6-klór-4-hidroxi-2-metil-N-(pirid-2-il)-2H-tieno| 2,3-e]-l,2-tiazin-3-karbonsav-amid-l,l-dioxid) Klórtenoxikám-enoléter {6-klór-4-[l-(etoxi-karbonil-oxi)-etoxi]-2-metil-N-(pirid-2-il)-2H-tieno[2,3-e]l,2-tiazin-3-karbonsav-amid-1,1-dioxid} Piroxikám [2-metil-N-(pirid-2-il)-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-amid-l,l-dioxid] Piroxikám-enoléter 4-[l-(etoxi-karbonil-oxi)--etoxi]-2-metil-N-(pirid-2-il)-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-amid~l,l-dioxid]. A kísérlet előtt a patkányok jobb hátsó talpának volumenét pletizmométerrel határoztuk meg és a víztaszitást milliliterben rögzítettük. A vizsgálandó anyagokat 0,5%-os karboxi-metil-cellulóz-oldatban orálisan adagoltuk 4
