201074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mitomicin-A-analógok előállítására

6

5

HU 201074 B

amely a kezelt csoport (T) átlagos túlélési száma a fiziológiás sóoldattal kezelt kontroll csoport túlélési számára (C) vonatkoztatva, százalékban kifejezve. A sóoldatta) kezelt kontroll állatok általában 9 napon belül elhullottak. A .maximális hatás' értéket a táblázatban X T/C értékben adjuk meg és megadjuk az ezt kiváltó dózis értékét is. A zárójelben megadott értékek a mitomicin-C pozitív kontrollal azonos kísérletben elért eredmények. így a találmány szerinti eljárás

sál előállított anyagok és a mitomicin-C között a hatás vonatkozásában összehasonlítást tehetünk. A % T/C értékben minimális hatásnak 125-t tekintettük. A minimális hatásos 5 dózis a táblázatban az a dózis, amely 125X T/C értéket eredményez. Az .átlagos súlyváltozás' alatt megadott értékek a maximális hatású dózis adagolása és a minimális hatásos dózis adagolása esetében tapasztalt átlagos 10 súlyváltozások az egyes egerek esetében.

1. Táblázat

P-388(egér)-leukémia-inhibiálás (I) általános képletű vegyület

Vegyület példa száma

R6

Maximális % T/C

hatás

Dózis1

Minimális hatás Dózis1

Átlagos súlyváltozós2

l3

n-Bu

167 (306 )4

1,6(3,2)4

0,2

+0,1-0,4

23

i-Pr

167(306)

1,6(3,2)

0,005-0,7

+0,1

3

(a)

222(306)

6,4(3,2)

0,05-1,7-0,5

4

(b)

233(306)

3,2(3,2)

0,05-2,4

+0,2

5

(O

156(306)

6,4(3,2)

0,2-.07

+0,3

6

(d)

183(306)

6,4(3,2)

0,1-1,2-0,3

7

(e)

211(172)

0,4(3,2)

0,05-0,6

+ 1,3

8

(f)

267(172)

0,4(3,2)

0,05

+0,9

+ 1,7

1. mg/kg testsúly;

2. átlagos gramm/nap a maximális és a minimális hatásos dózis esetében;

3. Urakawa és munkatársai, J. Antibiotics, ^ 23, 804-809 (1980);

4. az azonos sorban zárójelben adott értékek a mitomicin-C-re vonatkoznak.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen bemutatjuk. "

A példákban a hőmérséklet-értékeket °C-okban adjuk meg, az olvadáspontértékek nem korrigáltak. A protonmagmágneses rezonanciaspektrumokat (‘H-NMR) Varian XL100, Joel FX-900 vagy Bruker WM 360 spektromé- ^ tér segítségével, vagy piridin-ds, vagy DzO oldószerben mértük. Amennyiben a delta = 8,57 rezonancia értékét belső referenciaként alkalmaztuk, DzO alkalmazása esetén a belső referencia TSP. A kémiai eltolódásokat delta értékekben, a csatolási állandókat Hz értékekben adjuk meg. A jeleket az alábbi szimbólumokkal Írjuk le: s, szingulet; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; t sz, széles; dd, kétszeres dublett; dt, triplett dublett je. Az infravörös színképet vagy Beckman Model 4240 spektrométer vagy Nicolet FT-IR spektrométer segítségével mértük és cm-1 értékekben adjuk meg. Az ultraibolya (UV) spektrumokat Cary Model 290 spektrométerrel vagy Hewlitt Packard 8450A spektrométerrel határoztuk meg, amely multidiódás detektorral rendelkezik. A vékonyréteg-kromatográfiás analíziseket (TLC)

0,25 mm-es Analtech szilikagél GF lapokon

végezzük. A gyorskromatográfiás eljárásokat Woelm semleges aluminiumoxidon (DCC grade) vagy Woelm szilikagélen (32-63 mikrométer) végeztük a megadott eluensek alkalmazásával. Minden oldószer elpárologtatóst vákuumban 40 °C alatti hőmérsékleten végeztünk.

Az l-alkil-3-aril-triazének ismert molekulacsoportot képeznek, amelyek karbonsavakkal reagáltatva azok megfelelő kis szénatomszámú alkil-észtereinek előállítására alkalmasak. Az l-metil-3-(4-metil-fenil)-triazént az alábbi úton állítjuk elő.

1, előállítás

E. H. White és munkatársai módszere szerint [Org. Syn., 48, 102-105 (1968)]:

l-Metil-3-(p-tolil)-triazén

2 1-es, 200 ml-es csepegtetótölcsérrel és hatékony keverővei ellátott lombikba 50,2 g (0,47 mól) p-toluidint mértünk és a lombikot körülbelül -10 °C-os jeges-sós fürdőbe merítjük. A csepegtetőtölcsérbe 46,8 g (0,55 mól) kólium-nitrit 150 ml vízben készült oldatát helyezzük és a p-toluidinhez keverés közben 250 g aprított jég és 140 ml tömény sósav elegyét adjuk. Az elegyhez folyamatos keverés közben, körülbelül 1-2 óra alatt, hozzácsepegtetjük a kálium-nitrit-oldatot, amíg pozitív keményitőpróbát nem kapunk (1. megjegyzés).

5