201061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidropiridin-származékok előállítására
43 HU 201061 B 44 *H NMR (300 MHz, metanol-dx): 1,51 (3H, t, J 6Hz), 2,83 (3H, s), 4,53 (2H, q, J 6Hz), 7,70 (1H, d, J 4Hz), 7,92 (1H, d, J 6Hz), 8,43 (1H, d, J 4Hz), 8,72 (1H, d, J 6Hz), 8,97 (1H, s), 9,32 (1H, s). (c) 6-(2-Metil-iniidazo[4,S-c]pirid-l-il)-piridin-3-karbonsav 1— [ 5—( Etoxi-karbonil)-pirid-2-il]-2-metil-imidazo[4,5-c]piridint (2,75 g, 9,75 mmól) feloldunk etanolban (15 ml) és az oldathoz hozzáadunk 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot (5,8 ml). A kapott reakcióelegyet 3 napig keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert csökkentett nyomóson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot semlegesítjük (pH=6) híg sósav-oldattal és a kiváló csapadékot szűrjük és vákuumban szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként kapjuk (1,70 g, 69X). »H NMR (300 MHz, DMSO-dc): 2,70 (3H, s), 7,58 (1H, d, J 4Hz), 7,93 (1H, d, J 6Hz), 8,36 (1H, d, J 1Hz), 8,58 (1H, d, J 6Hz), 8,96 (1H, s), 9,18 (1H, s). (d) Etil-2-(2-metil-imidazol4,5-cJpirid-l-ilh - piri d-5-oihace tá t 6-(2-Metil-imidazo[4,5-c]pirid-l-il)-piridin-3-karbonsavat (50 mg) száraz diklór-metánban (1 ml) szuszpendálunk és hozzáadunk oxalil-kloridot (29 mg) és N,N-dimetil-formamidot (1,5 mg). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át ultrahanggal kezeljük, így a 6-(2-metil-imidazo[4,5-c]pirid-l-il)-pirid-3-oil-kloridnak diklór-metános szuszpenzióját kapjuk. Etil-kálium-malonátot (57 mg) száraz tetrahidrofuránban (1 ml) szuszpendálunk és hozzáadunk 2 ni, tetrahidrofuránban készített izopropil-magnézium-klox-id-oldatot (170 pl). A szuszpenziót 0,5 órán át ultrahanggal kezeljük, így homogén oldatot kapunk. A kapott oldatot keverés közben hozzáadjuk a 6-(2- -metil-imidazo[4,5-c]pirid-l-il)-pirid-3-oil-kloridnak diklói—metánban készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet 1 n sósav-oldatba öntjük, 15 percig keverjük és pH-értékét telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk be. A vizes fázist diklór-metánnal (2x10 ml) extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így a cim szerinti vegyületet halványvörös olajként kapjuk (40 mg, 63X) (az enol és keto tautomerek 1:1 arányú elegye). lH NMR CDCb: 1,40 (3H, m); 2,78 és 2,80 (311, 2xs), 4,10 (1H, s); 4,30 (2H, m); 5,80 (1/2 H, s); 7,40 (1H, m); 7,57 (1/2 H, d, J=5Hz); 7,62 (1/2 H, d, J=5Hz); 8,37 (1/2 H, d, J=5Hz); 8,42 (1H, m); 8,57 (1/2 H, d, J=5Hz); 9,10 (1 1/2 H, s); 9,25 (1/2 H, s); 12,87 (1/2 H, Br). 14. el&ÁUitás 3-(4-Ciano-feniI)-4-nietil-imidazo[ l,2-a]pividin (a) l-( l-Bróni-2-oxo-propil)-benzonitril Brómot (5,28 g) diklór-metánban (80 ml) 25 °C hőmérsékleten 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 4-(2-oxo-propil)-benzonitrilnek diklór-metánban készített oldatához (85 ml). A reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük az adagolás befejezése után. A kapott reakcióelegyet sóoldattal (50 ml) mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így a cím szerinti vegyületet halványvörös olajként kapjuk (7,55 g, 96%). ‘H-NMR (CDCb): 2,41 (s, 3H); 5,24 (s, 1H); 7,61 (d, J=4Hz, 2H); 7,73 (d, J=4Hz, 2H). (b) 5-(l-Ciano-fenil)-4-nietil-imidazo[l,2- -aJpiridin 2-Amino-piridin (178 mg) és 4-(l-bróm-2-oxo-propil)-benzonitril (450 mg) elegyét etanolban (2 ml) keverés és visszafolyatás közben forraljuk 5 órán ót, majd az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyaghoz diklór-metánt (15 ml) és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (10 ml) adunk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott terméket flash-kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként etil-acetátot alkalmazva. így a cim szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyagként (180 mg, 41%). *H NMR (CDCb): 2,47 (s, 3H); 6,84 (t, J=4H, 1H); 7,25 (d, J=4Hz, 1H); 7,62 (d, J=5Hz, 2H); 7,86 (d, J=4Hz, 2H); 8,17 (d, J=4Hz, 1H). 15. előállítás 2-Klói—benzil-4’-(2-metil-imidazo[4,5-c]pirid-l-il)-benzoil-acetát Etil-4'- (2- metil-imidazo[ 4,5-c ]pirid-l-il )-benzoil-acetát (320 mg, 1 mmól) és 2-klór-benzoil-alkohol (710 ing, 5 mmól) toluolban (5 ml) készített elegyét 20 órán át visszaiolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot bepároljuk és a visszamaradó anyagot flash- kromatográfiásan (eluálószer 10% metanolt tartalmazó etil-acetát) tisztítjuk, így színtelen habként kapjuk a cím szerinti vegyületet (300 mg, 72%), op.: <40 °C. 0,5 H20-t tartal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24 máz.
