201061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidropiridin-származékok előállítására
39 HU 201061 B 40 36. előállt tás 4-(2,4,5-Tvimetil-imidazol-l-il)-benzonitril A 34. példában leírtak szerint dolgozunk, de 2,4-dimetil-iniidazólium-klorid helyett 25 mmól 2,4,5-trimetil-imidazólium-kloridot alkalmazunk. A cin» szerinti nitrilt 7%os kitermeléssel nyerjük. *H NMR, CDCb (inter alia): 1,96, 2,18 és 2,23 (mindegyik 3H, s), 7,34 és 7,84 (mindegyik 2H, d, J=9Hz). 37. előállítás 3-(4-Ciano-fenil-2-metil-piridin terc-Butil-litiumot (1,8 m pentánban) (18,1 ml, 32,6 mmól) hozzácsepegtetünk 4 bróm-benzonitrilnek (2,81 g, 15,4 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban (100 ml) készített oldatához -60±5 °C hőmérsékleten nitrogén légkörben. A reakcióelegyet 20 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, majd hozzáadjuk száraz cink-kloridnak (4,62 g, 33,8 mmól) vízmentes tetrahidrof uránban (55 ml) készített oldatát kanülön keresztül és a kapott oldatot keverés közben 10 percig +10 °C hőmérsékleten melegítjük, majd ezután beadagolunk tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot (0,5 g, 0,43 mmól) és 3 bróm-2-metil-piridint (3,19 g, 18,5 mmól). A kapott tiszta, vörös oldatot, 5,5 órán át keverjük visszafolyatás közben. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd mintegy 50 ml térfogatra pároljuk be csökkentett nyomáson és a visszamaradó anyagot megosztjuk metilén-klorid (300 ml) és etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriuin-sónak (8 g) és nátrium-karbonátnak (10 g) vízben (500 ml) készített oldata között. A szerves extruktumot elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, igy sötét színű olajat kapunk. A kapott olajat Merck 60 Kieselgel-en (védjegyezett termék) kromatografáljuk eluálószerként 0% —> 100X étert alkalmazva hexánban. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesitjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így a cim szerinti vegyületet olajként kapjuk (0,6 g, 20X), amely állás közben megszilárdul. Hl NMR (CDCh) (inter alia): 2,52 (3H, s), 7,26 (1H, m), 7,48 (2H, d, J=9Hz), 7,53 (1H, m), (1H, m). 7,78 (2H, d, J=9Hz), 8,58 38. előállítás 3-{4-Ciano-fenil)-2,6-dimetil-piridin szintézise 3-Bróm-2,6-dimetil-piridinnek (5,58 g, 30 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban (20 ml) készített oldatát keverés közben hozzáadjuk magnéziumforgácsnak (0,8 g, 33 mmól) és egy jódkristálynak vízmentes tetrahidrofuránban (15 ml) készített szuszpenziójához nitrogén légkörben visszafolyatás közben. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük visszafolyatás közbén. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyhez száraz cink-kloridnak (4,1 g, 30 mmól) vízmentes tetrahidorfuránban (40 ml) készített oldatát adjuk keverés közben kanülön keresztül, majd beadagolunk tetrakisz-trifenil-foszfin-palládiumot (0,2 g, 17 mmól) és 4-bróm-benzonitrilnek (2,34 g, 13 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban (5 ml) k eszi tett oldatát. A kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet megosztjuk metilén-klorid (200 ml) és etilén-diamin-tetraecetsav-dinátrium-sónak (8 g) és nátrium-karbonátnak (10 g) vízben (500 ml) készített oldata között. A szerves extraktumot elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, igy olajat kapunk. Az olajat flash-kromatografáljuk Merck 60 Kieselgel-en eluálószerként éter/hexán/ /dietil-amin (25:75:2) elegyét alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesitjük és mintegy 10 ml térfogatra pároljuk be. A kiváló kristályos csapadékot szűrjük, éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. igy a cím szerinti vegyületet kapjuk (1,2 g, 44%). 'H NMR (CBCb) (inter alia): 2,50‘ és 2,62 (mindegyik 3H, s), 7,12 és 7,43 (mindegyik 1H, d, J=8Hz), 7,47 és 7,77 (mindegyik 2H, d, J=9Hz). 39. előállítás 5-(4-Ciano~fenil)-4-metil-oxazol Formamidnak (0,6 ml, 15 mmól) és 4—(l— -bróm-2-oxo-propil)-benzonitrilnek (0,8 g, 3,4 mmól) a kétfázisú elegyét keverés közben 2 órán át 120 UC hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyhez diklór-metánt (15 ml) és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (10 ml) adunk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, igy 0,4 g amorf sárga szilárd anyagot kapunk. A kapott terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztitjuk eluálószerként diklór-metánt alkalmazva, igy ■ a cim szerinti vegyületet (0,29 g, 47%) kapjuk halványsárga szilárd anyagként, op.: 120-121 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
