201061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidropiridin-származékok előállítására
29 HL' 201061 B 30 szerves fázist vízzel (300 ml) mossuk, szárítjuk (MgSOí) és bepároljuk, így sötétbarna olajat kapunk. Flash-kromatográfiásan (eluálószer etil-acetát) való tisztítás után 3,085 g 4’-(l-benzimidazolil)-acetofenont kapunk halványsárga szilárd anyagként, op.: 133— -135 °C. ‘H NMR (CDCb): 2,73 (311, s), 7,16 (211, m), 7,65 (1H, m), 7,69 (211, d, J 8Hz), 7,94 (1H, m), 8,21 (1H, s), 8,23 (2H, d, J 8Hz). (b) Etil-4 ’-(l-benzinűdazolil)-benzoil-acetát A cím szerinti vegyületet a 4 353 905 számú amerikai. egyesült államokbeli szabadalmi leirás szerint állítjuk elő. Nátrium-hidridet (132 mg, 80%-os olajos diszperzió, 4,4 mmól) száraz pentánnal mosunk és tetrahidrofuránban (10 ml) szuszpendálunk nitrogén légkörben és hozzácsepegtetjük 4’-(l-benzimidazolilj-acetofenonnak (944 mg, 4,0 mmól) száraz tetrahidrofuránban (20 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át és hozzáadunk dietil-karbonótot (1,21 ml, 10 mmól). A kapott reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és szűrjük. Az igy kapott szilárd anyagot vízben szuszpendáljuk, a szuszpenziót ecetsavval megsavanyitjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk (MgSOí) és bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan (eluálószer etil-acetát/hexán 4:1 arányú elegye) tisztítjuk, igy 449 mg etil-4’-(l-benzimidazolil)-benzoil-acetátot kapunk színtelen szilárd anyagként, op.: 69- -71 °C. ‘H NMR (CDCb): 1,32 (3H, t, J 6Hz), 4,08 (2H, s), 4,28 (2H, q, J 6Hz), 7,41 (2H, m), 7,63 (1H, m), 7,71 (2H, m), 7,94 (1H, m), 8,22 (3H, m). A metil-4'-(imidazol-l-il)-benzoil-acetátot a 4 353 905 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás szerint állítjuk elő. 24. előállítás l-(4-Ciano-fenil)-2~metil-benzimidazol (a) N-(4-Jód-fenil)-2-nitro-anilin V. P. Chernetskii, A. I. Kiprianov, Zh. Obsch. Khira, 1956, 26, 3465 szerint 2-fluor-nitro-benzol (14,0 g, 100 mmól), p-jód-anilin (10,95 g, 50 mmól) és trietil-amin (13,9 ml, 100 mmól) eiegyét 42 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, etil-acetáttal (300 ml) hígítjuk, majd vízzel (100 ml), 2 n nátrium-hidroxid-oldattal (100 ml) és sóoldattal (100 ml) hígítjuk. A szerves fázist szárítjuk (MgSOí), csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot etil-acetátból átkristályositjuk. így 10,03 g N-(4-jód-fenil)-2-nitro-anilint kapunk fényes narancssárga tűkristályokként, op.: 171-172 °C. (b) N-(l-Jód-fenil)-1,2-diami no-benzol A Chem. Abs., 1962, 57, 9840a irodalmi helyen leírtak szerint nátrium-ditionitnak (85%, 24,74 g, 121 mmól) vízben (120 ml) készített oldatát hozzáadjuk (4rjód-fenil)-2- -nitro-anilinnek etanolban (500 ml) készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 45 percig visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, 300 ml híg vizes ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó iszapos anyagot 200 ml híg vizes ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük, szűrjük és vízzel (200 ml) mossuk. A kapott szilárd anyagot vákuumexszikkátorban szárítjuk szobahőmérsékleten, igy 8,91 g N-(4-jód-fenil)-l,2-diamino-benzolt kapunk, amely fény hatására fokozatosan sötétedik, op.: 122-123 °C. !H NMR (CDCb: 3,81 (2H, széles s), 5,21 (1H, széles s), 6,54 (2H, d, J 8Hz), 6,82 (2H, m), 7,09 (2H, m), 7,48 (2H, d, J 8Hz). (c) l-(4-Jód-fenil)-2-metil-benzimidazol Etil-acetimidát-hidrokloridot (6,757 g, 54,9 mmól) hozzáadunk N-(4-jód-fenil)-l,2-diamino-benzolnak (6,812 g, 22,0 mmól) abszolút etanolban (30 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten. 2 óra elteltével a reakcióelegyhez 50 ml jéghideg 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk és a terméket etil— -acetátba (2x100 ml) extraháljuk. Az extraktumokat vízzel (3x100 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO<) és csökkentett nyomáson bepároljuk, igy 6,695 g l-(4-jód-fenil)-2-metil-benzimidazolt kapunk fehér szilárd anyagként, op.: 136-137 °C. »11 NMR (CDCb): 2,55 (3H, s), 7,14 (1H, d, J 8Hz), 7,17 (2H, d, J 8Hz), 7,25 (1H, t, J 8Hz), 7,31 (1H, t, J 8Hz), 7,93 (1H, d, J 8Hz), 7,95 (2H, d, J 8Hz). (d) l-(4-Ciano-fenil)-2-metil-benzimidazol Réz-cianidot (8,323 g, 93 mmól) hozzáadunk l-(4-jód-fenil)-2-metil-benzimidazol (5,184 g, 15,5 mmól) és palládium(II)-acetát (170 mg) N,N’-dimetil-l,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidonban (15 ml) készített elegyéhez és a kapott oldatot 15 percig 100 °C hőmérsékleten melegítjük nitrogén légkörben. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, telített vizes ammónium-hidroxid-oldatba (150 ml) öntjük és a rézsó feloldódása céljából rázzuk. Az igy kapoLt reakcióelegyet éterrel (3x150 ml) extra-háljuk és az egyesített extraktumokat egy5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
