201060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

9

HU 201060 B

10

butil-ketonban visszafolyatés mellett forraltuk és kevertük 48 órán át. Hűtés után a reakcióelegyet nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A 5 maradékot diizopropil-éterböl kristályosítva 42,5 g l-(2-tetrahidrofuril-metil)-piperid-4- -on-oximot kaptunk, amelynek olvadáspontja 104-106 °C.

700 ml vízmentes tetrahidrofuránban ol- 10 dott 42,5 g (0,22 mól) l-(2-tetrahidrofuril-metil)-piperid-4-on-oximot hozzáadtunk csepegtetve 24,4 g (0,64 mól) litium-alumínium-hidrid és 300 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához. A reakcióelegyet keverés 15 mellett egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartottuk, majd hozzáadtunk rendre 24,5 ml vizet, 24,5 ml 4 n vizes nátrium-hidroxid oldatot és 73,5 ml vizet, majd szűrtük, a szűrletet nátrium-szulfáton szárítottuk és 20 vákuumban szárazra pároltuk. A kapott 28 g olajat ledesztillálva az l-(2-tetrahidrofuril-metil)-4-amino-piperidint kaptuk, amelynek forráspontja 94-98 °C/26,6 Pa.

Ugyanilyen módon, kiinduló vegyület- 25 ként a megfelelő oximokat használva készítettük a kővetkező táblázatban összefoglalt vegyületeket.

30

35

R

Forróspont/Pa-CH2-CH2-.

-CHZ-CH2-CH2--CHzCH2-0-CH2-Q

108-112 °C/33.25

40

117-119 °C/13.3

45

138-143 oC/53.2

R

Forráspont/Pa

1

o

se

n

o o

V

63-65 °C/13.3

CH3

o w y-ch<X

107-114 °C/13.3

CH3

~j 183-190 °C/13.3

o—'

80-82 “C/26.6

1. példa

5,6 ml (0,04 mól) trietil-amint és 3,84 ml (0,04 mól) klór-hangyasav-etil-észtert adtunk egymás után 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 8,0 g (0,04 mól) l-(2-tetrahidrofuril-metil)-4-amino-piperidint, a hőmérsékletet 1 órán át (-5) °C-(-10) °C közötti értéken tartottuk, majd egy éjszakán át hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az elegyböl az oldószert vákuumban eltávolítottuk, a maradékot vízbe öntöttük, majd kloroformmal extraháltuk és a szerves réteget vízzel mostuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, az oldószert vákuumban eltávolítottuk, a kapott olajat sztöchiometrikus mennyiségű fumársavval vízmentes etanolban forralva kezeltük. Ilyen módon 10,6 g N-[l-(2-tetrahidrofuril-metil)-piperid-4-il]-2-etoxi-4-amino-5-klór-benzamid-hidrogén-fumarátot kaptunk, amelynek olvadáspontja 199-201 °C (bomlik).

2. példa

92-95 °C/6.65

110-114 °C/20

104-107 °C/26.6

121-126 °C/53.2

2,8 g (0,010 mól) N-(piperid-4-il)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid, 1,65 g

(0,011 mól) 2-(2-klór-etil)-l,3-dipxán és 1,4 g (0,010 mól) vízmentes kálium-karbonát keverékét 125 ml metil-izobutil-ketonban visszafolyatás mellett forraltuk és kevertük 96 55 órán át. A reakcióelegyet lehűtöttük, vízzel mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítottuk, a kapott olajos maradékot sztöchiometrikus menynyiségű fumársavval vízmentes etanolban 5® forralva kezeltük. Hűtés után 2,1 g N-{l-[2- -(l,3-dioxonil)-etil]-piperid-4-il}-2-metoxi-4- -amino-5-klór-benzamid-hidrogén-fumarátot kaptunk, amelynek olvadáspontja 223-225 °C (bomlik).

55 a következő táblázatban foglalt (I) általános képletű vegyületeket az 1. és 2. példákban leírt eljárás szerint készítettük.

7