201059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-oxo-piridazin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

9

HU 201059 B

10

6,4 g (82X) narancssárga szilárd anyagot kapunk. Op.: 177 °C CaH22Ns04S (454,50)

Rf=0,73 (futtatószer: H)

b) N-{2-[4-(4-Metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-anilino]-etil}-tiokarbamid

2,00 g (4,4 mmól) NL-benzoil-N2-{2-[4- -(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3- -il)-2-nitro-anilino]-etil}-tiokarbamidot 1,20 g (8,7 mmól) kálium-karbonáttal 75 ml metanolban és 15 ml vízben 1 órán keresztül forraljuk. A kiváló szilárd anyagot leszivatjuk és metanolból átkristályositjuk. Ily módon 1,37 g (89X) narancssárga színű anyagot kapunk. Op.: 231-233 °C.

C14H1BN6O3S (350,39)

Rf=0,43 (H futtatószer)

c) N-{2-[4-(4-Metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-anilino]-etü}~S-metü-izotiurónium-jodid

1,35 g (3,85 mmól) b) lépésben kapott tiokarbamidot 0,26 ml (4,2 mmól) metil-jodiddal 20 ml dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 2,5 órán keresztül keverjük. Az oldatot leszűrjük, a szűrletet 70 °C hőmérsékleten vákuumban betöményitjük. A maradékot 20 ml etanollal átkristályositjuk, Így 1,33 g (70X) narancssárga kristályokat kapunk.

Op.: 145-147 °C.

C15H21JN&O3S (492,33)

Rf=0,18 (H futtatószer)

d) Ní-[3-(lH-Imidazol-4-il)-propil]-lfi-{2-[4- - (4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin^-3- -il)-2-nitro-anilino]~etil}-guanidin

1,00 g (2,03 mmól) N-{2-[4-(4-metil-6- -oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-anilino]-etil}-S-metil-izotiurónium-jodidot és 0,28 g (2,23 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint 20 ml piridinben 3 órán keresztül forralunk. Az elegyet hagyjuk lehűlni, majd a piros oldatot vákuumban betöményitjük, és a maradékot szilikagélen etil-acetót/metanol/ /ammónium-kloriddal telített tömény ammónia (50:47,5:2,5) eleggyel kromatografáljuk. A fő frakciót vákuumban betöményitjük, a maradékot 10 ml telitett kálium-karbonát oldattal szuszpendáljuk, és a vizes fázist 3x10 ml izopropanollal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, Így narancssárga habot kapunk, amelyet etanolból átkristályositunk. Ily módon 0,40 g (45%) gyengén olvadó szilárd anyagot kapunk.

C20H27N9O3 (441,49)

Rf=0,38 (D futtatószer)

ty-NMR adatok (DMSO-de, belső standardként

1,05 (d)

3H

1,72 (kvin)

2H

2,15-2,80 (m)

2H

3,10 (t)

2H

3,2-3,6 (m)

5H

6,75 (s)

1H

7,23 (d)

1H

7,50 (s)

1H

7,95 (dd)

1H

8,38 (d)

1H

8,6 (széles)

6H

DíO-val kicserélhető ppm

2. Példa

6- {4-[4 - (3-/1 H-imidazol-4-il/-propil-amino--imino-metilén)-piperazin-l-il]-fenil}-4,5--dibidro-5-metil-3(2H)-piridazinon

(2) képletű vegyület előállítása

2,00 g (4,2 mmól) 6-{4-[4-(metil-tio-imino-metilén)-piperazin-l-il]-fenil}-4,5-dihidro-5-metil-3 (2H )-piridazinon-hidrojodidot és 0,58 g (4,7 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint 3 órán keresztül 50 ml acetonitrillel forralunk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot vákuumban betöményitjük, Így olajat kapunk, amelyet etil-acetát/metanol/ammónium-kloriddal telitett tömény ammónia eleggyel (70:28,5: :1,5) szilikagélen kromatografálunk. A fő frakciót vákuumban betöményitjük, a maradékot 10 ml telített kálium-karbonát oldatban szuszpendáljuk, és 2x10 ml izopropanollal extraháljuk, a szerves fázist száritjuk és betöményitjük, az Így visszamaradó amorf szilárd anyagot kevés izopropanollal elegyítjük, Így izopropanolát kristályosodik ki. C22H30N8OXC3H8O (482,61)

Rf=0,55 (D futtatószer) iH-NMR adatok (DMSO-ds), belső standardként)

1,02-1,14 (2d)

9H

1,76 (kvin)

2H

2,4-3,9 (m)

16H

6,70 (s)

1H

6,98 (d)

2H

7,49 (s)

1H

7,63 (d)

2H

10,85 (széles)

1H

D20-val kicserélhető

3. Példa

6-{4-[4-(3-/lH-Imidazol-4-il/-propil-amino-imino-metilén)-piperazin-l-il]-3-nitro-fenil}-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon

(3) képletű vegyület előállítása

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7