201059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-oxo-piridazin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

19

HU 201059 B

20

C2SH33N9P5 (539,60)

Rf=0,34 (D futtatószer)

1H-NMR-adatok (DMSO-ds, =1,04 (d) 3H

TMS belső standardként) 1,14 (t) 3H

1.78 (m) 2H

2,20-2,72 (m) 2H 2,49 (t) 2H

3,0-3,6 (m) 10H

3.78 (kvin) 1H

3,91 (q) 2H

6,74 (s) 1H

7,34 (d) 1H

7,52 (s) 1H

7,96 (dd) 1H

8,19 (d) 1H

PPm

9. Példa

N1 -[3- (1 H-Imidazol- 4-il)-propü]-ha-{3-[4-(4- - me til-6-oxo-l ,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-anilino]-propil}-guanidin

(9) képletű vegyület előállítása

a) Ifi-Ben zoil-tfi-{3-[4-(4-metil- 6-oxo-1,4,5,6- -tetrahidropiridazin-3-il)-2-nitro-anilino)-propil}-tiokarbami d

7.00 g (22,9 mmól) N-[4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-l,3-propán-diamint és 3,75 g (23 mmól) benzoil-izotiocianátot az la) példa szerinti módon reagáltatunk, ily módon 7,51 g (70%) narancssárga színű szilárd anyagot kapunk. Op.: 118-120 °C

C22H24N6O4 (468,54)

Rf=0,93 (F futtatószer)

b) N-{3-[4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-anilino]-propil}-tiokarbamid

7,5 g (16,0 mmól), az a) lépésben előállított benzoil-tiokarbamidot az lb) példa szerinti módon átalakítunk, így 4,0 g (69%) narancssárga szilárd anyagot kapunk.

Op.: 199-203 °C C15H20N6O3S (364,43)

Rf=0,53 (F futtatószer)

c) N- {3-[4-(4-Metil-6-oxo-l ,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-anilino]-propil}-S-metil-izotiuvónium-jodid

2.00 g (5,5 mmól) b) lépésben kapott tiokarbamidot az le) példa szerinti módon, 0,40 ml (6,4 mmól) metil-jodiddal metilezünk.

A nyersterméket etil-acetát/metanol 7:3 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 0,70 g (25%) narancssárga színű szilárd anyagot kapunk.

Op.: 152-154 °C C16H23JN6O3S (506,37)

Rf=0,34 (G futtatószer)

d) lfi-[3-(lH-Imi dazol-4-il)-propil]-ffi - {3-f4 --(4-me til-6-oxo-1,4,5,6- tetrahidro-piri d az in-3- -il)-2-nitro-anilino]-propil}-guanidin

0,60 g (1,18 mmól) c) lépésben kapott izotiurónium-jodidot 0,15 g (1,19 mmól) 3- -(lH-imidazol-4-il)-propil-aminnal 20 ml dioxánban 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet vákuumban betöményitjük. Az Így kapott maradékot D futtatószerrel szilikagélen kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, vákuumban betöményitjük, és a maradékot 10 ml telitett kálium-karbonát oldatban szuszpendáljuk. A szuszpenziót 3x10 ml izopropanollal extraháljuk, áz összeöntött szerves fázisokat szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. Ily módon 0,16 g (30%) narancssárga amorf szilárd anyagot kapunk. C21H29N9O3 (455,52)

Rf=0,42 (D futtatószer)

1H-NMR-adatok (DMSO-ds, =1,05 (d) 3H TMS belső standardként) 1,6-1,95 (m) 4H

2,1-3,6 (m) 11H

6,75 (s) 1H

7,18 (d) 1H

7,53 (s) 1H

7,95 (dd) 1H

8,38 (d) 1H

8,0 és 8,5 6H (széles)

D2Ű-val kicserélhető

10. Példa

lfi-[3-( lH-Imidazol-4-H)-propil]-tfi-{l-[4-(4--metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-il}-guanidin

(10) képletű vegyület előállítása

(a) ifi-Bcnzoil-hfi-{l-[4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6--tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-il)-tiokarbamid

1,20 g (3,62 mmól) 6-[4-(4-amino-piperidin-l-il)-3-nitro-fenil]-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinont 30 ml acetonitrilben

szuszpendélunk, és hozzácsepegtetünk 5 ml acetonitrilben oldott 0,60 g (3,67 mmól) benzoil-izotiocianátot. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, és az így kivált szilárd anyagot leszivatjuk,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

12